Unaufdringlicher "Swiss Army" -ähnlicher Proteinschlüssel für die therapeutische Wirkung neuer Krebsmedikamente

17 Number Facts about 2017 in 2:17 (Juni 2019).

Anonim

Wenn vorläufige Tests zeigen, dass ein neues Medikament eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen eine tödliche Krankheit hat, wollen alle wissen, wie es funktioniert. Oft ist es schwierig, einen Wirkungsmechanismus festzulegen, aber wenn es möglich ist, steigt die Wahrscheinlichkeit eines potenziellen Medikaments. Zu wissen, wie es funktioniert, bedeutet manchmal, dass Sie Wege finden, um seine Wirksamkeit zu verbessern oder einen anderen Weg zu gehen, wenn Patienten eine Resistenz dagegen entwickeln.

Heute berichtet ein Forscherteam des Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) in der Fachzeitschrift Molecular Cell über einen überraschenden Mechanismus, durch den ein wichtiger neuer Medikamentenkandidat gegen Leukämie seine therapeutische Wirkung entfaltet. Das Medikament, JQ1 genannt, wird voraussichtlich bald in die zweite Phase der klinischen Studien am Menschen eintreten. Aber in Tiermodellen von AML (akute myeloische Leukämie), einem oft tödlichen Blutzellkrebs, hat JQ1 dramatische Umkehrungen des Krankheitsfortschritts bewirkt.

CSHL Associate Professor Christopher Vakoc führte 2011 genetische Screenings durch, die ein starkes Ziel ans Licht brachten, gegen das eine Anti-AML-Droge gerichtet werden konnte. Das Ziel ist BRD4, ein scheinbar unauffälliges Mitglied einer Familie von Proteinen, die als Transkriptions-Coaktivatoren bezeichnet werden und die Genexpression initiieren. Vakocs Team zeigte, dass Krebszellen bei AML BRD4 benötigen, um außer Kontrolle zu geraten. JQ1, eine Droge, die sich dann in frühen Entwicklungsphasen für andere Zwecke befand, wurde von Vakoc entdeckt, um BRD4 zu inhibieren und starke toxische Wirkungen zu erzeugen. Das Medikament schadete den normalen Zellen nicht, sondern zerstörte Krebszellen im AML-Leukämie-Typ.

In der neuesten Arbeit des Labors führte der Doktorand Chen Shen eine Reihe von Experimenten durch, die in der überraschenden Entdeckung mündeten, dass ein BRD4-hemmendes Medikament wie JQ1 AML-Zellen unterminiert. Da bekannt war, dass BRD4 die Genexpression beeinflusst, indem es die Ablagerung von chemischen Markierungen auf DNA beeinflusst, die epigenetische Markierungen genannt werden, untersuchte Shen andere molekulare Akteure - andere Proteine ​​-, die ebenfalls an epigenetischen Prozessen in AML-Zellen beteiligt sein könnten.

Unter den von ihr untersuchten Proteinen befand sich ein Enzym namens NSD3. Wie viele Proteine ​​in unseren Zellen kommt diese in verschiedenen Formen vor, eine lange und eine andere sehr kurz. "Es ist eine David-und-Goliath-Geschichte", erklärt Vakoc. "Wir fanden, dass die lange oder vollständige Form von NSD3 von Interesse ist, weil sie einen Teil oder eine Domäne hat, die es ermöglicht, als ein Enzym zu fungieren, und eine andere, die ihre Beteiligung an der epigenetischen Genregulation nahelegt."

Tatsächlich konnte der Forscher Chen jedoch beweisen, dass es nicht dieser Goliath war, sondern David - eine stark verkürzte Version von NSD3, genannt NSD-short -, die für BRD4 relevant war, und zwar die Wirkung einer BRD4-hemmenden Wirkung Droge wie JQ1.

"Chen fand NSD3-short, trotz seiner sehr unscheinbaren Erscheinung, kritisch", sagt Vakoc. "Es ist wie ein kurzer Streifen Klettverschluss, und BRD4 klebt an einer Portion davon, während ein anderes Protein namens CHD8 an einer anderen Portion haftet. Wir nennen es ein Adapterprotein."

Chen und Vakoc entdeckten, dass, wenn JQ1 auf AML-Zellen angewendet wird, es einen 3-Protein-Komplex, der aus NSD3-kurz, BRD4 und CHD8 besteht, "auseinander fliegt". Der Klettverschluss ist nicht mehr klebrig.

Als Adapter für andere dient nur eine von mehreren Funktionen, die das scheinbar bescheidene NSD3-Short-Protein leistet. "Es gibt vier verschiedene Möglichkeiten, wie dieses Protein den AML-Zellen ermöglicht, das zu tun, was sie tun", sagt Vakoc. "Alles ist notwendig, damit der Krebs gedeiht. Man kann sich das als eine Art Schweizer Taschenmesser mit vier Klingen vorstellen, die alle benötigt werden, um eine Krebszelle zu aktivieren."

Eine Möglichkeit besteht darin, BRD4 anzuziehen und zu binden; eine zweite ist CHD8 anzuziehen und zu binden. Ein dritter besteht darin, epigenetische Markierungen zu "lesen". Ein viertes ist die Fähigkeit des Proteins, Gene über einen Bereich zu aktivieren, der als saure Aktivierungsdomäne bezeichnet wird.

Krebszellen nutzen eine große Anzahl molekularer Akteure aus, um das Wachstum zu kontrollieren und Zellen außer Kontrolle zu bringen. Das Ziel, das Vakocs Team vor vier Jahren entdeckt hat, BRD4, ist wie eine Achillesferse für mindestens einen spezifischen Krebs, AML. Jetzt, die neue Arbeit von Chen "zieht ein weiteres Bullseye für zukünftige Arzneimittelentdeckung", sagt Vakoc. Das NSD3-Protein wurde bereits als wichtig in den Pathologien bestimmter Arten von Brust- und Lungenkrebs identifiziert. Es ist daher möglich, dass ein zukünftiges Arzneimittel, das auf NSD3-short oder CHD8, das andere Protein, das daran klebt, wirkt, therapeutische Wirkungen nicht nur bei AML, sondern möglicherweise auch bei Brust-, Lungen- und anderen Krebsarten haben könnte.