Gezielte Interaktion von Genen zur Abtötung von Tumorzellen

Anonim

(Medizinische Xpress) - Eine besondere Art der genetischen Interaktion namens synthetische Dosierung Letalität (SDL) ist eine vielversprechende Möglichkeit für zukünftige Krebsbehandlung, nach einer Studie in den Proceedings der National Academy of Sciences berichtet. Eine internationale Forschergruppe hat ein Netzwerkmodell für diese Interaktionen entworfen, das auf therapeutische Ansätze bei Tumoren hinweist und gleichzeitig den Wert modellbasierter Studien zu Stoffwechselprozessen beleuchtet.

Eine SDL ist eine genetische Interaktion, bei der die Unterexpression von Gen A (A ) in Kombination mit der Überexpression von Gen B (B ) für die Zelle tödlich ist. Dies ist besonders relevant für das Targeting von Krebszellen mit überexprimierten Onkogenen - solche Onkogene steuern das Tumorwachstum, sind aber schwer direkt zu targetieren, weil sie für die Zellfunktion essentiell sind. Stattdessen schlagen die Forscher vor, die genetischen Partner von Onkogenen in SDL-Paaren zu targetieren.

Für die Studie entwickelten die Forscher ein biologisches Netzwerkmodell als Ergänzung zu Data-Mining-Bemühungen zur Identifizierung von SDLs. Ihr rechnerischer Ansatz, der als "Identifizierung von Dosierungs-Letalitätseffekten" (IDLE) bezeichnet wird, sagt enzymatische SDLs aus einem genomweiten Modell des Metabolismus voraus; Sie eliminierten systematisch den Enzymfluss durch A in Kombination mit Flusszunahme durch B und quantifizierten die resultierenden Zellwachstumsreduktionen.

Die Methode identifiziert nicht nur SDLs, die für die Zelle tödlich sind. es zeigt auch diejenigen auf, die signifikante Auswirkungen auf Tumorwachstum oder Proliferation in klinischen Umgebungen hatten. "Es ist daher von Interesse, die weitere Forschung auf therapeutische Interventionen zu konzentrieren, die auf" high-impact "-Paaren beruhen, die den größten positiven Effekt beim Abtöten von Krebszellen haben können", schreiben die Autoren.

Sie fanden heraus, dass SDLs in Krebszellen weniger häufig aktiv sind als erwartet, was zeigt, dass sich schnell wachsende Tumorzellen gegen die Interaktionen entscheiden, die ihre Wachstumsraten reduzieren. Die Aktivierung der hochwirksamen SDLs war mit kleineren Tumorgrößen und längerem Überleben der Patienten verbunden. Sie zeigten auch, dass je aktiver SDLs in Tumorzellen vorhanden sind, desto besser ist die Prognose des Patienten.

Während sie die erste Studie ihrer Art durchführten, waren die Forscher besonders daran interessiert festzustellen, welche Interaktionen bei der größten Anzahl von Krebsarten üblich waren, da sich daraus resultierende therapeutische Interventionen auf ein größeres Patientenspektrum anwenden ließen. Glykolyse ist ein weit verbreiteter metabolischer Mechanismus unter Krebszellen, und sie konzentrierten sich auf verwandte SDLs, in der Erwartung, dass die Herunterregulierung von glykolytischen Enzymen ein signifikantes Ergebnis haben würde. "Interessanterweise stellen wir fest, dass der gestörte Glykogenstoffwechsel der Hauptmechanismus ist, durch den Hunderte von SDLs wichtiger glykolytischer Enzyme ihre wachstumshemmende Wirkung ausüben", schreiben sie.

Sie stellen fest, dass ihre Vorhersagemodellierung über die Onkologie hinaus anwendbar ist und zur Identifizierung der SDL-Netzwerke von pathogenen Bakterien oder Pilzen oder zur Entwicklung von SDL-Effekten zur Eliminierung unerwünschter Nebenprodukte verwendet werden könnte.