Aktivieren der Überlebenssignalisierung, um die Arzneimittelresistenz anzutreiben

Aktivieren der Überlebenssignalisierung, um die Arzneimittelresistenz anzutreiben

Aktivieren der Sinne (April 2019).

Anonim

Forscher der Queen Mary University in London haben herausgefunden, dass der Verlust eines einzigen Proteins - PHLDA1 - für die Entwicklung von Medikamentenresistenzen gegenüber einer gezielten Therapie in Endometrium- und HER2-positiven Brustkrebszellen ausreicht.

Medikamente, die auf spezifische Signalwege in Krebszellen abzielen - sogenannte zielgerichtete Therapien - bieten vielversprechende klinische Vorteile für Krebspatienten mit weniger schweren Nebenwirkungen im Vergleich zu herkömmlichen Chemotherapeutika. Arzneimittelresistenz - wobei Krebszellen Wege finden, die Wirkungen dieser Arzneimittel im Laufe der Zeit zu umgehen - begrenzt jedoch die langfristige klinische Wirksamkeit dieser Behandlungen.

Ein "Schalter" für Arzneimittelresistenz

Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) sind Schlüsselregulationsproteine, die an einer Vielzahl von Signalwegen beteiligt sind, die normale zelluläre Prozesse steuern, einschließlich Wachstum, Migration und Überleben. Abnormale Veränderungen dieser Moleküle sind jedoch an der Entwicklung und Progression vieler Krebsarten beteiligt, wodurch RTKs ein beliebtes Ziel für die Krebsbehandlung werden.

Der leitende Forscher Dr. Richard Grose vom Barts Cancer Institute an der Queen Mary sagte: "Rezeptor-Tyrosinkinase-gezielte Therapien zeigen oft hervorragende Ergebnisse in der Klinik, werden aber durch die Geschwindigkeit, mit der Krebszellen Resistenzen entwickeln, untergraben. Wir hoffen, dass wir mehr darüber verstehen Resistenz kann sich entwickeln, wir können neue Ansätze entwickeln, die die Wirksamkeit dieser Medikamente verbessern und Krebspatienten bessere Ergebnisse bieten. "

Unter Verwendung eines RTK-Inhibitors zur Behandlung von Endometriumkarzinom-Zellmodellen, die eine mutierte Art von RTK enthielten, analysierte das Team die Veränderungen in der Genexpression und der Signalaktivität, als sich die Zellen von einem drogensensitiven zu einem arzneimittelresistenten Zustand verlagerten. Als sich die Arzneimittelresistenz entwickelte, wurde die Herunterregulierung eines Proteins, das PHLDA1 genannt wurde, beobachtet.

Das Team zeigte, dass der Verlust dieses Proteins allein ausreicht, um den Widerstand in Endometriumkarzinomzellen zu "wechseln". Es scheint, dass in pillenempfindlichen Zellen die Aktivität von PHLDA1 einen wichtigen Signalweg begrenzt, den Krebszellen nutzen, um unkontrolliert zu wachsen.

Indem sie sich neu verkabeln, um das Niveau von PHLDA1 zu reduzieren, sind die Krebszellen in der Lage, einen Weg um die durch das Medikament verursachte Obstruktion zu finden. Dies führt zu einer Wiederbelebung der Pro-Tumor-Signalgebung, die es den Krebszellen ermöglicht, zu gedeihen und gegen die Wirkungen des RTK-Inhibitors resistent zu werden.

Um das translationale Potential ihrer Befunde zu bestimmen, führte das Team Experimente durch, um das Niveau von PHLDA1 in den resistenten Zellen zu erhöhen. Die Rettung der PHLDA1-Expression führte zu einer erneuten Sensibilisierung der Endometriumkarzinomzellen gegenüber dem RTK-Inhibitor.

Dieser Effekt wurde nicht nur bei Endometriumkarzinomzellen beobachtet. Brustkrebszellen mit einem hohen HER2-Spiegel - eine RTK, die bei 25-30% der Brustkrebserkrankungen überexprimiert wird - hatten ebenfalls einen signifikant verringerten PHLDA1-Spiegel, da sie gegen einen HER2-Inhibitor resistent wurden. Die Hochregulation der PHLDA1-Spiegel in diesen Zellen stellte einen arzneimittelempfindlichen Zustand wieder her.

Betrachtet man klinische Daten, bei denen Krebspatienten mit RTK-Inhibitoren behandelt worden waren, identifizierten sie mehrere Studien, die zeigten, dass die PHLDA1-Expression nach der Therapie reduziert wurde, was darauf hindeutet, dass diese Ergebnisse über laborbasierte Krebsmodelle hinausgehen können.

Zukünftige Richtungen

Die Ergebnisse dieser Studie, veröffentlicht in Cell Reports und mehrheitlich von Cancer Research UK (CRUK) finanziert, ebnen den Weg für zukünftige therapeutische Ansätze, die es den Forschern ermöglichen könnten, dieses neu gewonnene Wissen für die Behandlung arzneimittelresistenter Krebszellen einzusetzen, um das Behandlungsergebnis für Patienten zu verbessern.

Nach der Entdeckung dieses neuartigen Mechanismus untersucht das Team nun Möglichkeiten, um PHLDA1 in resistenten Tumoren unter Verwendung von Arzneimitteln sicher wieder zu exprimieren, in der Hoffnung, Krebszellen für RTK-zielgerichtete Therapien zu sensibilisieren. Das Team möchte auch herausfinden, ob Zellen, die PHLDA1 herunterregulieren, um gegen RTK-Inhibitoren resistent zu werden, tatsächlich für andere Arten von Medikamenten anfällig werden.