Überraschende Rolle des Genregulatorproteins bei der Entwicklung von Hauttumoren

Anonim

Ergebnisse von Wissenschaftlern der Max F. Perutz Laboratories (MFPL) der Universität Wien und der Medizinischen Universität Wien zeigen eine überraschende Rolle für die Histondeacetylase 1 (HDAC1) - ein Mitglied einer Familie chromatinmodifizierender Proteine ​​- bei der Entwicklung von Hauttumoren. Die Ergebnisse von Christian Seiser und seinem Team betonen auch, dass bei der Verwendung von HDAC-Inhibitoren als Krebsmedikamente Vorsicht geboten ist.

Hauttumoren - wenn die Heilung von Kratzern und Schnitten schief geht

Die Haut ist das größte Organ des menschlichen Körpers und schützt uns vor Austrocknung und äußeren Einflüssen. Es ist ein sich selbst erneuerndes Gewebe, was bedeutet, dass, wenn wir uns verletzen, zum Beispiel durch Schaben oder Schneiden unserer Haut, neue Hautzellen die alten beschädigten ersetzen und unsere Wunde heilen wird. Auf molekularer Ebene wird dieser Prozess durch eine Vielzahl von Faktoren kontrolliert, die sicherstellen, dass die richtige Anzahl von undifferenzierten Vorläuferzellen sich zu Hautzellen differenzieren und die alten beschädigten Zellen ersetzen. Wenn bei diesem Prozess etwas schief läuft, können Pathologien, einschließlich Hauttumoren, die Folge sein. Und da nicht-melanozytäre Hauttumoren die häufigsten menschlichen Tumore sind, besteht eindeutig ein großes Bedürfnis, die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu verstehen, um die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung dieser Krebsarten zu ermöglichen.

Chromatin oder wie die genomische DNA in den Zellkern passt

Ein regulatorischer Mechanismus, von dem bekannt ist, dass er an der Hautentwicklung und -erneuerung beteiligt ist, ist die Chromatinmodifikation. Grundsätzlich ist Chromatin die DNA einer Zelle, die um eine tonnenförmige Struktur von Proteinen - so genannten Histonen - gewickelt ist, die die DNA so kondensiert, dass sie tatsächlich in den Zellkern passt. Die Histone, die die Fässer bilden, können reversibel durch die Anlagerung kleiner chemischer Gruppen modifiziert werden, was wiederum reguliert, wie dicht die DNA um sie herum gewickelt werden kann und wie kondensiert das Chromatin ist. Dieser Prozess steuert, welche Proteine ​​zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle hergestellt werden und bestimmt auch in frühen Lebensphasen, welche Zellen sich beispielsweise zu Muskelzellen, Gehirnzellen oder Hautzellen entwickeln. In selbsterneuernden Geweben, wie der Haut, ist die Chromatinmodifikation auch an der Regulation des Ersatzes alter oder geschädigter Zellen in späteren Stadien des Lebens beteiligt.

Targeting HDACs zur Behandlung von Krebs

Ein Typ von Chromatinmodifikatoren wird Histon-Deacetylase (HDAC) genannt, von denen 18 Varianten in Menschen bekannt sind. HDAC-Inhibitoren sind bereits für die Krebsbehandlung zugelassen, aber die meisten dieser Medikamente sind nicht spezifisch und wirken auf mehrere HDAC-Varianten ein. Das ist ein Problem, denn die Hemmung der falschen Variante kann die Krebsprogression beschleunigen, wie das Team von Christian Seiser an der MFPL und der Medizinischen Universität Wien jetzt gezeigt hat. In einem vom österreichischen Genom-Forschungsprogramm GEN-AU unterstützten Projekt befassten sie sich mit den beiden Varianten HDAC1 und HDAC2, die aufgrund früherer Ergebnisse vielversprechende Ziele für die Tumortherapie darstellten und bekannt dafür sind, dass sie redundante Funktionen haben. "Wenn wir die Funktion eines dieser Proteine ​​in der Haut eines Mausmodellsystems abladierten, hatte das keine offensichtliche Wirkung.

Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/…1/index.html Als wir jedoch die HDAC1 - Funktion vollständig und die HDAC2 - Funktion abladierten, sahen wir zum Teil schwere Entwicklungsdefekte und die spontane Entwicklung von Hauttumoren ", erklärt Christian Seiser, die diesen Phänotyp in einem Hauttumormodellsystem von Maria Sibilia vom Institut für Neurologie untersuchten Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/…1/index.html Die Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien hat festgestellt, dass die Deaktivierung von HDAC1 die Tumorentwicklung beschleunigt, während die HDAC2 - Deaktivierung keine Wirkung zeigt.

Diese Ergebnisse waren eine große Überraschung für die Forscher, die zunächst dachten, dass die Deaktivierung oder Hemmung von HDAC1 die Progression der Krebserkrankung stoppen würde, aber dass bei Hautkrebs das Gegenteil der Fall ist. Christian Seiser sagt: "Unsere Ergebnisse unterstreichen, dass es entscheidend ist, die individuelle Rolle der verschiedenen HDAC-Varianten in verschiedenen Zelltypen und damit verschiedene Arten von Krebs zu verstehen, bevor HDAC-Inhibitoren sicher als Therapeutika eingesetzt werden können."