Studie verbindet Mutationen in Notch-Gen zu Rolle in B-Zell-Krebs

Studie verbindet Mutationen in Notch-Gen zu Rolle in B-Zell-Krebs

Neueste Erkenntnisse zum Thema Eierstockkrebs (Februar 2019).

Anonim

Notch ist eines der am häufigsten mutierten Gene bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), der häufigsten Leukämie bei Erwachsenen in den Vereinigten Staaten. Es ist auch oft in anderen gängigen B-Zell-Tumoren, wie Mantelzell-Lymphom, mutiert. Die Rolle von Notch bei diesen Krebsarten ist jedoch ungewiss. Jetzt bietet eine Zusammenarbeit zwischen Forschern an der Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania und der Harvard Medical School neue Erkenntnisse darüber, wie Notch das Wachstum von B-Zell-Karzinomen antreibt. Die Teams melden ihre Ergebnisse in Cell Reports .

Die Forscher fanden heraus, dass mutierte überaktive Versionen des Notch-Proteins in B-Zell-Tumoren direkt die Expression des Myc-Gens und vieler anderer Gene steuern, die an B-Zell-Signalwegen beteiligt sind. Myc ist ein kritisches Gen in der Steuerung der Zellproliferation und des Zellüberlebens, die es durch Regulierung der Expression anderer Gene, die am Zellmetabolismus beteiligt sind, durchführt.

B-Zell-Signalwege sind die aktuellen Ziele verschiedener Therapien zur Behandlung von B-Zell-Malignitäten wie CLL. "Eine wichtige translationale Implikation dieser Forschung ist, dass wir hoffen, dass wir durch die Kombination von Notch-Inhibitoren mit Medikamenten, die auf B-Zell-Signalwege abzielen, diese B-Zell-Karzinome besser behandeln können", sagte Autor Dr. Warren Pear, Professor für Pathologie und Labormedizin an der Penn Medicine. "Obwohl dies für viele Transkriptionsfaktoren gilt, war es schwierig, Therapeutika zu entwickeln, die direkt auf das Myc-Protein zielen, ein alternativer Ansatz könnte sein, die Proteine ​​anzugreifen, die die Myc-Expression regulieren." Bemerkenswerterweise befinden sich multiple Notch-Inhibitoren in verschiedenen Stadien der klinischen Entwicklung als mögliche Krebstherapien.

Der Mechanismus, der von Notch verwendet wird, um Myc in B-Zellen zu regulieren, unterscheidet sich von dem Mechanismus, der in anderen Zelltypen, wie T-Zellen, verwendet wird, wo Notch auch Myc reguliert. Das Team fand heraus, dass Notch verschiedene regulatorische Schalter im Genom, Enhancer genannt, in verschiedenen Zelltypen verwendet. Dies wirft die Frage auf, warum die Evolution sich für diese Komplexität entscheiden würde. Ein Grund könnte sein, dass Myc in jeder Zelle sehr streng kontrolliert werden muss. Zum Beispiel fand die Penn-Gruppe im Mausmodell der Notch-induzierten T-Zell-Leukämie zuvor heraus, dass der Unterschied zwischen der Induzierung eines T-Zell-Tumors oder nicht eine Verdopplung der Myc-Transkription durch Notch ist. Da Notch anscheinend zelltypspezifische Maschinerien verwendet, um Myc zu regulieren, könnte es möglich sein, den Notch-Myc-Signalweg so zu targetieren, dass dieser Pfad in anderen Zelltypen nicht unterbrochen wird.

Ein weiterer überraschender Befund war die direkte Verbindung zwischen Notch und Genen, die an anderen B-Zell-Signalwegen beteiligt sind. Zum Beispiel aktiviert Notch Gene, die an der B-Zellrezeptorsignalisierung beteiligt sind, was ein etabliertes Wirkstoffziel bei diesen B-Zell-Krebsarten ist. Die Herausforderung besteht nun darin, zu verstehen, was dies für die Behandlung von Patienten mit Notch-aktivierten B-Zell-Leukämien und Lymphomen bedeuten könnte. Das Team plant, die Synergie zwischen Notch- und B-Zell-Signalinhibitoren zu testen. Wenn sie eine Beziehung finden, besteht der nächste Schritt darin, das Interesse an einer klinischen Studie zu wecken.