Der Steroidhormonrezeptor arbeitet bevorzugt alleine, um die Gene des Immunsystems auszuschalten

Anonim

Forscher der Medizinischen Fakultät der Emory University haben ein detailliertes molekulares Bild erhalten, das zeigt, wie Glukokortikoidhormone wichtige Gene des Immunsystems ausschalten.

Das Ergebnis könnte dazu beitragen, die Suche nach neuen entzündungshemmenden Medikamenten mit weniger Nebenwirkungen zu beschleunigen.

Die Ergebnisse werden in der Fachzeitschrift Nature Structural & Molecular Biology veröffentlicht.

Synthetische Glukokortikoidhormone - zum Beispiel Prednison und Dexamethason - werden häufig zur Behandlung von Krankheiten wie Allergien, Asthma, Autoimmunkrankheiten und Krebs eingesetzt. Sie imitieren die Wirkung des natürlichen Hormons Cortisol, das an der Reaktion auf Stress beteiligt ist und den Stoffwechsel und das Immunsystem reguliert. Aus diesem Grund haben synthetische Glucocorticoide eine Vielzahl von schweren Nebenwirkungen wie erhöhten Blutzucker und verringerte Knochendichte.

Sowohl Cortisol als auch synthetische Hormone wirken, indem sie den Glucocorticoidrezeptor binden, ein Protein, das DNA bindet und einige Gene an- und abschalten kann. Das Hormon wird benötigt, damit der Glucocorticoidrezeptor (GR) in den Zellkern gelangt und Zugang zu DNA erhält.

Für GR-Targeting-Therapeutika wird angenommen, dass die gewünschten entzündungshemmenden Wirkungen hauptsächlich von der Abschaltung von Entzündungs- und Immunsystemgenen herrühren, während die Nebenwirkungen von der Aktivierung von Genen resultieren, die an Prozessen wie Metabolismus und Knochenwachstum beteiligt sind.

Der Mechanismus, der die entzündungshemmende Wirkung von GR unterstützt, wurde diskutiert, da in der Nähe dieser entzündungshemmenden Gene keine GR-Bindungsstelle identifiziert wurde. Es wurde daher angenommen, dass die GRs-Immunosuppression indirekt erfolgt, wobei GR die Fähigkeit anderer kritischer DNA-bindender Proteine ​​blockiert, die Genexpression zu stimulieren. Letztes Jahr entdeckten französische Wissenschaftler, dass der GR einige Gene des Immunsystems direkt deaktiviert, indem er eine bestimmte DNA-Sequenz erkennt, die nur bei der Repression von Genen verwendet wird.

Eric Ortlund, PhD, Emory Assistenzprofessor für Biochemie, und der Erstautor William Hudson, ein Doktorand der Molekular- und Systempharmakologie, verwendeten Röntgenstrahlen, um Kristalle von GR zu untersuchen, die an einen DNA-Abschnitt gebunden sind, wo er "repressiv" wirkt Transkription von Immungenen.

Wenn der GR Gene aktiviert, greifen zwei GR-Moleküle ineinander, während sie an die DNA binden. Die Art der Bindung an DNA bei repressiven Sequenzen war jedoch unbekannt geblieben. Ihre Analyse zeigte, dass GR paarweise an repressive Stellen bindet, jedoch mit zwei monomeren GR-Molekülen, die sich auf gegenüberliegenden Seiten der DNA-Helix befinden.

"Diese unerwartete Geometrie war immer noch eine Überraschung, denn GR wurde nie als ein an DNA gebundenes Monomer kristallisiert, obwohl frühere Studien vorgeschlagen haben, dass GR-Monomere Gene im Gegensatz zu GR-Dimeren unterdrücken, die Gene aktivieren", sagt Ortlund.

Darüber hinaus binden die beiden GR-Moleküle an unterschiedliche DNA-Sequenzen innerhalb des repressiven DNA-Elements, fanden Hudson und Ortlund. Sie analysierten auch, wie Mutationen die Fähigkeit von GR zur Bindung repressiver Stellen beeinflussten, was zeigt, dass die Bindung des ersten GR-Moleküls die Bindung eines zweiten GR-Moleküls inhibiert. Diese "negative Kooperativität" könnte eine Rolle spielen, um sicherzustellen, dass nur GR-Monomere an DNA binden.

Die Studie legt nahe, dass ein Medikament, das GR daran hindert, mit anderen GR-Molekülen zu interagieren, während es ihnen immer noch erlaubt, DNA zu binden und Gene auszuschalten, entzündungshemmende Wirkungen mit weniger Nebenwirkungen haben kann. Eine solche Verbindung auf Pflanzenbasis, "Verbindung A", wurde von mehreren Laboratorien untersucht.

"Unsere Strukturdaten könnten den Wissenschaftlern helfen, synthetische Hormone zu entwickeln, die diese beiden Aspekte der GR-Funktion voneinander trennen und möglicherweise zu verbesserten Steroidhormonen für Erkrankungen von Asthma bis zu Autoimmunerkrankungen führen", sagt Ortlund.