Eine einzelne Mutation im rezessiven Gen erhöht das Risiko einer früher einsetzenden Parkinson-Krankheit

Anonim

Eine Kollaboration von 32 Forschern in sieben Ländern, angeführt von Wissenschaftlern am Campus der Mayo Clinic in Florida, hat eine genetische Mutation gefunden, von der sie sagen, dass sie ein Risiko für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit früher als üblich birgt.

Die Hauptstudie, die in Brain veröffentlicht wurde, ist wichtig, da das Risiko von einer einzigen Mutation im PTEN-induzierten putativen Kinase 1 (PINK1) -Gen herrührt. Die Forscher hatten geglaubt, dass diese seltene Form von Parkinson nur dann entwickelt wird, wenn eine Person Mutationen in beiden PINK1-Allelen (eine von jedem Elternteil) erbte.

"Wir wissen, dass, wenn Sie Mutationen in beiden Kopien von PINK1 haben, das Alter bei Beginn der Parkinson-Krankheit in der Regel jünger als 45 Jahre ist. Diese Studie zeigte, dass, wenn eine Person eine spezifische Mutation in nur einem PINK1-Gen erbte, sich die Krankheit im Alter entwickeln könnte 55 oder so. Im Gegensatz dazu entwickeln sich die am weitesten verbreiteten, nicht familiären Formen der Parkinson-Krankheit im Alter von etwa 65 Jahren ", sagt Wolfdieter Springer, Ph.D., ein Neurowissenschaftler am Campus der Mayo Clinic in Florida.

Genetische Studien deuteten darauf hin, dass ein einzelnes mutiertes PINK1-Allel ein übergroßes Risiko für die Entwicklung der Krankheit darstellen könnte. Es bedurfte einer "sehr effektiven synergetischen" Anstrengung von klinischen, strukturellen und Zellbiologen, zusammen mit Genetikern und Daten von Tausenden von betroffenen Patienten, um zu zeigen, wie es zu früherer Krankheitsentwicklung geführt hat, sagt Dr. Springer.

"Es war eine echte internationale Zusammenarbeit, um dieses Rätsel zu lösen", sagt er.

PINK1 arbeitet mit einem anderen Gen, PARKIN, um sicherzustellen, dass die Mitochondrien in Neuronen gesund bleiben. Die Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle, und viele Gehirnstörungen, einschließlich Parkinson, sind durch eine Störung der Energieproduktion in Neuronen gekennzeichnet.

Wenn sie funktionieren, arbeiten Proteine ​​beider Gene zusammen, um die beschädigte Mitochondrien aus der Zelle sicher zu entsorgen. Sie tun dies, indem sie einen Proteinmarker produzieren, der beschädigte Mitochondrien markiert, die zerstört werden müssen. Dieses Verfahren ist Teil eines aufwändigen "Qualitätskontrollsystems" für Mitochondrien.

"Die Mitochondrien sind wie das Kernkraftwerk einer Zelle, das bei gutem Betrieb phantastische Energie liefert", sagt Dr. Springer. "Aber wenn etwas schief geht, kann das Ergebnis für die Gehirnzelle katastrophal sein und Neurodegeneration verursachen."

Mutationen in beiden PINK1-Allelen (oder Kopien) oder in beiden PARKIN-Allelen bedeuten, dass der PINK1-PARKIN-Weg nicht funktionieren kann und beschädigte Mitochondrien sich in einem Neuron ansammeln, was zu seinem Tod führt.

Diese Studie zeigte, dass eine spezifische Mutation (p.G411S) in einer Kopie von PINK1 diesen gleichen Weg wesentlich beeinträchtigt, indem das Protein, das von einem anderen gesunden PINK1-Allel produziert wird, inhibiert wird. "Diese seltene Mutation hat eine übergroße Wirkung, und die verbleibenden Mengen an funktionellem PINK1-Protein reichen nicht aus, um mit beschädigten Mitochondrien fertig zu werden", sagt Dr. Springer.

Die Ergebnisse könnten Auswirkungen auf andere neurodegenerative Erkrankungen haben, von denen viele mitochondriale Schäden aufweisen, sagt er.

Die Studie hatte mit genetischen Befunden begonnen, als einer der Hauptautoren, Andreas Puschmann, MD, Ph.D., der Abteilung für Neurologie, Skåne University Hospital, Schweden, ein Gastwissenschaftler an der Mayo Clinic war. Zusätzliche strukturelle und zellbiologische Daten lieferten dann den gesuchten Mechanismus zur Erklärung des beobachteten Phänomens.