Wissenschaftler finden tödliche Anfälligkeit bei behandlungsresistentem Lungenkrebs

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Forscher, die in vier Labors am UT Southwestern Medical Center arbeiten, haben einen Riss in einer sogenannten "undruggable" Lungenkrebs-Panzerung gefunden - und ein vorhandenes Medikament lokalisiert, das eine Behandlung bereitstellen könnte.

Die Studie, die diese Woche in Nature veröffentlicht wurde, beschreibt, wie das Medikament Selinexor (KPT-330) Lungenkrebszellen tötet und Tumore in Mäusen schrumpft, wenn es gegen Krebs verwendet wird, der durch das aggressive und schwer zu behandelnde KRAS- Krebsgen ausgelöst wird. Selinexor befindet sich bereits in klinischen Studien zur Behandlung anderer Krebsarten, vor allem Leukämien und Lymphomen, aber auch gynäkologischen, Hirn-, Prostata- und Kopf-Hals-Karzinomen.

Lungenkrebs ist nach Angaben des National Cancer Institute (NCI) der Krebsmörder Nr. 1 in den USA, verantwortlich für mehr als 158.000 Todesfälle pro Jahr, und das KRAS- Onkogen soll für etwa 25 Prozent aller Lungenkrebsfälle verantwortlich sein. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Lungenkrebs liegt unter 18 Prozent.

Krebserkrankungen, die durch die KRAS- Mutation verursacht wurden, waren ein Ziel für Forscher, da die Mutation 1982 bei Menschen entdeckt wurde. Aber, teilweise aufgrund der fast undurchlässigen Kugelform dieses Onkogens, war niemand in der Lage, eine Angriffsöffnung zu finden, sagte Dr. Pier Scaglioni, Associate Professor für Innere Medizin an der UT Southwestern und ein Mitautor der Studie.

Dr. Michael A. White, außerordentlicher Professor für Zellbiologie und leitender Autor der Studie, stellte mehrere Forschungsteams zusammen und verwendete Robotermaschinen, um Schalen mit Tausenden von Krebszellen / potenziellen Wirkstoffkombinationen zu erstellen und zu durchsuchen, um die Schwäche der KRAS- Mutation aufzudecken.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass das Targeting und die Inaktivierung des Proteins XPO1, das im Zellkern gefunden wird und zum Transport von Genprodukten vom Zellkern zum Zytoplasma verwendet wird, die meisten KRAS- mutierten Krebszellen abtötete.

"Wir fanden heraus, dass die Hemmung des XPO1- Gens Lungenkrebszellen tötet, die auf KRAS angewiesen sind", sagte Dr. Scaglioni. "Der unerwartete Zufall hier ist, dass es ein bestehendes Medikament gibt, das XPO1 hemmen wird . "

"Wir wissen, dass dieses Medikament das XPO1- Ziel bei Menschen erreicht", fügte Dr. White hinzu, ebenfalls ein Forschungsleiter bei Pfizer Inc. "Aber wir werden nicht wissen, ob das Medikament wirksam sein wird, bis klinische Studien abgeschlossen sind ungefähr zwei Jahre. "

Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie wird Selinexor, entwickelt von Karyopharm Therapeutics, im Mittelpunkt einer klinischen Multicenter-Studie zu Lungenkrebs stehen, die von Dr. David Gerber, Associate Professor für Innere Medizin bei UT Southwestern, geleitet wird. Dieser Prozess wird voraussichtlich im nächsten Jahr für die Einschreibung geöffnet.

In präklinischen Ergebnissen von Krebszellen und Mausmodellen in der Nature- Studie reagierten 83 Prozent der KRAS- Mutanten Lungenkrebs auf Selinexor. Die Studie ergab, dass die verbleibenden 17 Prozent der Lungenkrebserkrankungen durch Zugabe eines zweiten Medikaments zur Hemmung von YAP1, einem Gen, von dem bekannt ist, dass es an der Förderung verschiedener anderer Krebsarten beteiligt ist, abgetötet werden könnten.

Auch hier gab es ein bestehendes Medikament, Verteporfin, das offenbar YAP1 blockierte. Verteporfin wird derzeit zur Behandlung von Blutgefäßerkrankungen im Auge eingesetzt.

Dr. Jimi Kim, ein ehemaliger Doktorand in Cancer Biology, war Hauptautor der Studie. Andere UT Southwestern Autoren enthalten: Doktorandin Elizabeth McMillan, Forscher Saurabh Mendiratta und ehemaliger Forscher Gurbani Makkar, alle in Zellbiologie; Niranjan Venkateswaran, wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Inneren Medizin; Shuguang Wei, leitender Wissenschaftler in Biochemie; Dr. Bruce Posner, Professor für Biochemie; Dr. Michael Roth, Professor für Biochemie und Inhaber des Diane and Hal Brierley Distinguished Chair in Biomedical Research; Dr. Robin Frink, Postdoc; Dr. Boning Gao, Assistant Professor im Hamon Center für therapeutische Onkologie Forschung und der Pharmakologie; und Dr. John Minna, Professor am Hamon Center und für Pharmakologie und Innere Medizin, der den Sarah M. und Charles E. Seay Distinguished Lehrstuhl für Krebsforschung innehat, und den Max L. Thomas Distinguished Chair für Molekulare Lungenonkologie.

UT MD Anderson Krebszentrum; das Severance Biomedical Science Institut in Seoul, Südkorea; Karyopharm Therapeutika; und die KU Leuven Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie in Leuven, Belgien; nahm auch an der Studie teil.