Forscher schlagen neue Behandlung für seltene ererbte Krebse vor

Gerard Menuhin- Wahrheit sagen, Teufel jagen (VORLESUNG Kapitel 1) (Juni 2019).

Anonim

Die Wissenschaftler des Yale Cancer Center (YCC) haben zwei seltene erbliche Krebssyndrome untersucht und festgestellt, dass die Krebserkrankungen durch einen Zusammenbruch der Reparatur von DNA durch Zellen ausgelöst werden. Die Entdeckung, die heute in Nature Genetics veröffentlicht wird, schlägt eine vielversprechende Strategie für die Behandlung mit Medikamenten vor, die kürzlich für andere Krebsarten zugelassen wurden, sagten die Forscher.

Die beiden Zustände erbliche Leiomyomatose und Nierenzellkarzinom (HLRCC) und Succinat-Dehydrogenase-bedingtes hereditäres Paragangliom und Phäochromozytom (SDH PGL / PCC) erhöhen das Risiko für Tumore, die gutartig oder krebsartig sein können. Onkologen zielen darauf ab, Tumore durch Operation zu entfernen, aber Behandlungen sind weitgehend ineffektiv, wenn die Tumore metastatisch geworden sind.

Bei beiden ererbten Krebssyndromen produzieren Zellen abnormal hohe Mengen an Metaboliten, die Teil des biochemischen Prozesses sind, den der Körper nutzt, um Kohlenhydrate, Fette und Proteine ​​in Energie umzuwandeln. Dies liegt an vererbten Defekten in den Genen, die für Enzyme kodieren, die normalerweise diese Metaboliten verarbeiten. Die Yale-Forscher fanden heraus, dass diese hohen Metabolitenmengen einen als homologe Rekombination bekannten Prozess abbauen können, durch den Zellen DNA-Schäden reparieren, die bei der Teilung auftreten.

"Unser Befund identifiziert eine Achillesferse für diese Tumoren, die möglicherweise mit einer neuen Art von Medikamenten behandelt werden können, einem so genannten PARP-Inhibitor", sagte Peter Glazer, MD, Ph.D., Vorsitzender der Abteilung für therapeutische Radiologie am YCC, und korrespondierender Autor der Studie.

PARP- (Poly-ADP-Ribose-Polymerase) -Inhibitoren wurden entwickelt, um Krebszellen abzutöten, die bereits einen Teil ihrer Fähigkeit verloren haben, ihre DNA durch homologe Rekombination zu reparieren. Die Inhibitoren zielen darauf ab, die DNA-Reparatur vollständig auszulöschen, wodurch die Zelle getötet wird. Die Food and Drug Administration hat drei solcher Medikamente zur Behandlung von Brust-, Eierstock- und anderen Krebsarten mit Mutationen in BRCA-Genen, die die homologe Rekombination stören, zugelassen.

Wissenschaftler haben darum gekämpft, herauszufinden, welche Hinweise neben dem BRCA-Status genau vorhersagen können, welche Patienten von den Medikamenten profitieren werden. "Unsere Forschung identifiziert zusätzliche Biomarker für Tumore, die empfindlich auf PARP-Inhibitoren sind, die für das Feld hilfreich sein werden", sagte Parker Sulkowski, ein Doktorand in Glazers Labor und Hauptautor auf dem Papier.

Die Analyse dieser Beispieltumoren zeigte Defekte bei der DNA-Reparatur. Die Forscher führten dann Experimente in verschiedenen Arten von menschlichen Zellen durch, die die beiden ererbten Syndrome modellieren. Diese Studien zeigten, dass die beiden Metaboliten den homologen Rekombinationsweg unterdrücken können und die Zellen für PARP-Inhibitoren empfindlich machen.

Als nächstes modellierten die Forscher die Krankheit in einer Reihe von Experimenten in "Xenotransplantaten", bei denen menschliche Tumorzellen in Mäuse implantiert wurden. Wie bei den Zellexperimenten verlangsamten Behandlungen mit einem PARP-Inhibitor das Tumorwachstum in den Mäusen konsistent und signifikant.

Angesichts der Stärke dieser präklinischen Ergebnisse planen die Co-korrespondierenden Autoren Brian Shuch, MD, und Ranjit Bindra, MD, PARP-Inhibitoren in klinischen Studien für diese ererbten Krebssyndrome zu testen. In der Zwischenzeit wird Glazers Labor weiterhin die zugrundeliegende Biologie der Syndrome untersuchen und nach einem detaillierteren Verständnis dafür suchen, wie die Metaboliten die DNA-Reparatur unterdrücken. Die Wissenschaftler hoffen auch, verwandte Stoffwechselanomalien aufzuklären, die andere Krebsindikationen anfällig für PARP-Inhibitoren oder schließlich für andere gezielte DNA-Reparatur-Inhibitoren machen könnten.

"Unsere Entdeckung dieser unerwarteten Verbindung zwischen Metabolismus und DNA-Reparatur bei diesen Krebsarten eröffnet ein ganzes Forschungsgebiet", sagte Glazer, "und es gibt ein weiteres Beispiel für die Bedeutung der DNA-Reparatur bei der Krebsentstehung und Krebstherapie."