Forscher schlossen ein SARS-Tarnsystem: Erkenntnisse könnten zu SARS-, MERS-Impfstoffen führen

Forscher schlossen ein SARS-Tarnsystem: Erkenntnisse könnten zu SARS-, MERS-Impfstoffen führen

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Anonim

Ein von der Universität Purdue geleitetes Forscherteam hat herausgefunden, wie man einen Teil des SARS-Virus, der dafür verantwortlich ist, es vor dem Immunsystem zu verstecken, deaktivieren kann. ein entscheidender Schritt bei der Entwicklung eines Impfstoffs gegen die tödliche Krankheit.

Die Ergebnisse haben auch potenzielle Anwendungen bei der Schaffung von Impfstoffen gegen andere Coronaviren, einschließlich MERS, sagte Andrew Mesecar, der die Forschung leitete.

"Dies ist ein erster Schritt zur Schaffung eines geschwächten und sicheren Virus zur Verwendung in einem abgeschwächten Lebendimpfstoff", sagte Mesecar, Purdues Walther-Professor für Krebs-Strukturbiologie und Professor für biologische Wissenschaften und Chemie. "Dies könnte auch als eine molekulare Roadmap für die Durchführung ähnlicher Studien an anderen Coronaviren wie MERS dienen, da dieses Enzym allen Viren dieser Familie gemeinsam zu sein scheint."

Mesecar ist auch ein Teil eines Forschungsteams, das potenzielle Behandlungsverbindungen für das kürzlich in den Vereinigten Staaten eingetroffene Coronavirus des Nahen Ostens, das respiratorische Syndrom, untersucht. Gegenwärtig gibt es keine Behandlung oder Impfung gegen das Virus, das laut den Zentren für Krankheitskontrolle und -prävention eine geschätzte Sterblichkeitsrate von 30 Prozent hat.

Da MERS und SARS verwandt sind, könnte die Einsicht in eine Person eine Abkürzung für die Suche nach einer Behandlung oder die Entwicklung eines Impfstoffs für die andere sein.

Mesecar und sein Team erfassten die molekulare Struktur eines Schlüssel-SARS-Enzyms, Papain-artige Protease, und enthüllten, wie es eine Wirtszelle von den Proteinen Ubiquitin und ISG15 streift, die an der Auslösung einer Immunantwort beteiligt sind.

Ein Bericht über die Arbeit der National Institutes of Health und National Institute of Allergy and Infectious Diseases wurde am 22. Mai in PLOS Pathogens veröffentlicht und ist online verfügbar.

"Bei den meisten Viren, wenn eine Zelle infiziert ist, sendet sie einen Alarm aus, der eine Immunantwort auslöst, die die Infektion bekämpft, aber erfolgreiche Viren können das Immunsystem austricksen", sagte Mesecar. "Durch das Abschneiden dieser beiden Proteine ​​schließt SARS die Signalwege der Wirtszelle kurz und verhindert, dass es das Immunsystem auf seine Anwesenheit aufmerksam macht. Indem es diese Proteine ​​entfernt, dient das Enzym als biologisches Tarnsystem für das SARS-Virus, das sein Leben ermöglicht und replizieren unerkannt. "

Die Störung seiner natürlichen Signalwege bewirkt auch, dass eine infizierte Zelle mit den Zellen um sie herum falsch kommuniziert, was zu einer Reaktion führt, die schließlich diese Zellen tötet, sagte er.

"Einige Behandlungen verhindern die Replikation eines Virus und verhindern eine weitere Infektion, aber das verhindert nicht unbedingt eine schädliche Reaktion auf das Virus", sagte Mesecar. "Manchmal ist es die Verwirrung in der zellulären Kommunikation, die ein Virus tödlich macht."

Der Ausbruch von SARS (schweres akutes respiratorisches Syndrom) im Jahr 2003 führte zu Hunderten von Todesfällen und Tausenden von Krankheiten, und derzeit gibt es keine Behandlung. Das Virus kann durch Husten oder Niesen übertragen werden, und die Infektion kann sich laut CDC schnell von Mensch zu Mensch ausbreiten. SARS verbreitete sich über einige Monate in zwei Dutzend Ländern, bevor es eingedämmt wurde. Insgesamt wurden 8.098 Menschen weltweit krank und 774 starben. Seit 2004 wurden keine SARS-Fälle mehr gemeldet.

Im Jahr 2012 erklärte das nationale Select-Agent-Registrierungsprogramm den SARS-Virus zu einem ausgewählten Wirkstoff, was bedeutet, dass er das Potenzial hat, eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit und Sicherheit darzustellen.

Zusätzlich zum Verbergen des Virus vor dem Immunsystem ist das SARS-Papain-artige Protease- oder PLpro-Enzym auch dafür verantwortlich, das virale Polyprotein in einzelne Proteine ​​zu schneiden, die für die virale Replikation essentiell sind. Während einige Behandlungen die Virusreplikation verhindern sollen, müssen Forscher, die an einem Impfstoff arbeiten, diese Funktion behalten, sagte er.

"Das Ziel bei der Entwicklung eines SARS-Virus, das als Impfstoff verwendet werden könnte, ist, ein Virus zu entwickeln, das sich in Zellen repliziert, aber nicht in der Lage ist, die Immunantwort des Körpers abzuwehren", sagte Mesecar. "Wir wollen, dass genügend Viruspartikel erzeugt werden, um das Immunsystem richtig vorzubereiten, um eine echte Infektion abzuwehren, aber ohne dass das Virus beim geimpften Individuum Krankheit verursachen kann."

Mesecar und sein Team konzentrierten sich darauf, Teile des SARS PLpro-Enzyms freizulegen, die die Immunantwort vereiteln würden, aber verändert werden könnten, ohne die virale Replikation zu beeinträchtigen, sagte er.

Das Team verwendete Röntgenkristallographie, um die dreidimensionale Struktur des SARS PLpro-Enzyms im Komplex mit Ubiquitin zu lösen. Dies ermöglichte es ihnen zu sehen, wie es mit dem Protein interagiert und welche Aminosäuren daran beteiligt sind, die beiden miteinander zu verbinden. Dann verwendeten sie Computermodelle und Simulationen, um zu bestimmen, welche Aminosäuren wahrscheinlich an der Bindung von ISG15 beteiligt sind. Die Forscher mutierten die identifizierten Aminosäuren so, dass das SARS-PLpro-Enzym nicht länger mit den Wirtszellproteinen interagieren konnte. Anschließend testete das Team das mutante Enzym, um zu bestätigen, dass es seine Rolle bei der Virusreplikation noch erfüllen kann.

Neben Mesecar, Co-Autoren gehören Purdue Postdoctoral Forscher Yahira M. Baez-Santos; Kiira Ratia von der Universität von Illinois, Chicago; und Andrew Kilianski und Susan C. Baker von der Loyola University Chicago Stritch School of Medicine.

Mesecar und sein Team wenden ihre Erkenntnisse derzeit auf das MERS-Virus an. Sie haben gezeigt, dass das MRS-Virus-PLpro-Enzym auch ISG15 und Ubiquitin aus Wirtszellproteinen entfernt und in der Lage war, das MERS-Plpro-Enzym im Komplex mit Ubiquitn und ISG15 zu kristallisieren, sagte er.