Forscher entdecken eine Achillesferse bei letaler Leukämie

Anonim

Forscher haben entdeckt, wie eine Verbindung zwischen zwei Proteinen bei der akuten myeloischen Leukämie Krebszellen ermöglicht, einer Chemotherapie zu widerstehen, und zeigten, dass eine Unterbrechung der Verbindung die Zellen für eine Behandlung anfällig machen könnte. St. Jude Children's Research Hospital Wissenschaftler führten die Forschung, die zu Medikamenten zur Verbesserung der Chemotherapie bei Patienten mit AML, Darm-und Brustkrebs und dem Hirntumor Medulloblastom führen könnte.

Neue Behandlungen für AML sind kritisch, da das Gesamt-Fünf-Jahres-Überleben für Erwachsene und Kinder mit dieser Leukämie etwa 27 Prozent beträgt. John Schuetz, Ph.D., ein Mitglied der St. Jude Abteilung für Pharmazeutische Wissenschaften, leitete die Forschung, die heute in der Fachzeitschrift Nature Communications erscheint.

Die Forscher starteten ihre Experimente basierend auf Erkenntnissen anderer Wissenschaftler, dass ein Protein namens ABCC4 in aggressiven Fällen von AML stark erhöht war. Schütz und seine Kollegen suchten nach anderen Proteinen, die mit ABCC4 interagieren und seine Funktion ermöglichen könnten. Ihr Screening von Hunderten von Kandidatenproteinen ergab einen, MPP1, der bei AML ebenfalls stark erhöht war.

Die Forscher zeigten, dass die beiden Proteine ​​miteinander verbunden waren und dass die Verbindung den Zellen ermöglichte, die Eigenschaften hochproliferativer Leukämiezellen anzunehmen. Diese Experimente beinhalteten eine genetische Veränderung von Blut bildenden Blutvorläuferzellen mit hohen MPP1- und ABCC4-Spiegeln. Die Zellen wurden in Kultur gezüchtet und dann zu neuen Kulturschalen transferiert oder erneut plattiert, um zu sehen, ob die Zellen weiter wachsen würden. Eine solche Selbsterneuerung ist ein Kennzeichen von Leukämiezellen. Die Forscher fanden heraus, dass das serielle Wiederaufwachsen von den Zellen abhing, die sowohl ABCC4 als auch MPP1 aufwiesen.

"Normalerweise, wenn Sie normale Vorläuferzellen nehmen und sich erholen, könnten Sie das einmal tun, vielleicht zweimal", sagte Schuetz. "Aber unsere große Überraschung war, dass MPP1 - analog zu dem, was man bei Leukämie beobachten kann - überexprimiert wird - es diesen Vorfahren erlaubt, sich selbst zu erneuern, immer wieder neu ausplattiert zu werden, um neue Kolonien zu bilden."

Die Experimente zeigten auch, dass die zwei Proteine ​​an der Zellmembran funktionierten, wo sie eine Rolle in der Maschinerie spielen könnten, die die Krebszellen von Chemotherapie-Medikamenten befreien würde.

"Als wir ihre Wechselwirkung unterbrachen, entfernte sich ABCC4 von der Membran und die Zellen wurden empfindlicher für Medikamente, die in AML verwendet werden - Medikamente, die von ABCC4 aus der Zelle gepumpt werden", sagte Schütz.

Durch das Screening von Tausenden von Verbindungen identifizierten die Forscher diejenigen, die die ABCC4-MPP1-Verbindung stören könnten. Eines, genannt Antimycin-A, kehrte die Arzneimittelresistenz in AML-Zelllinien und in Zellen von AML-Patienten um. Antimycin-A ist zu toxisch, um in der Chemotherapie verwendet zu werden, aber die Identifizierung der Verbindung sollte Wissenschaftlern helfen, nach anderen, weniger toxischen Arzneimitteln zu suchen, um die ABCC4-MPP1-Wechselwirkung zu unterbrechen.

Die Ergebnisse könnten auch Ärzte in die Lage versetzen, AML-Patienten mit hohen Spiegeln von ABCC4 und MPP1 zu identifizieren. Solche Patienten könnten von Arzneimitteln profitieren, die ABCC4-MPP1 durch eine Erhöhung der Wirksamkeit einer Standard-Chemotherapie zerstören, sagte Schuetz. Er stellte auch fest, dass andere Krebsarten, einschließlich Brust- und Darmkrebs und Medulloblastom, hohe Spiegel von sowohl ABCC4 als auch MPP1 aufweisen. Chemotherapie für diese Krebsarten könnte auch durch Medikamente verbessert werden, die ABCC4-MPP1 stören.