Der nukleare Pförtner könnte die Ziele für nicht umkehrbare Prostatakrebs blockieren

Anonim

Bestimmte molekulare Triebkräfte des Krebswachstums sind "undrugable" - es war nahezu unmöglich, Chemikalien zu entwickeln, die ihre Wirkung blockieren und das Krebswachstum verhindern. Viele dieser Moleküle funktionieren, indem krebsfördernde Informationen durch ein Tor im Kern weitergeleitet werden, wo die Anweisungen getragen werden Forscher am Sidney Kimmel Cancer Center-Jefferson Health haben einen Weg gefunden, die von diesen Molekülen verwendeten Kernsperren zu blockieren, und zeigen, dass diese Hemmung aggressiven Prostatakrebs bei Mäusen stoppen kann, die menschliche Tumore tragen.

Die Forschung, gemeinsam geleitet von Veronica Rodriguez-Bravo, Ph.D., und Josep Domingo-Domenech, MD, Ph.D., veröffentlicht in Cell 9. August 2018.

"Wir fanden heraus, dass ein bestimmter Pförtner, das Kernporenprotein POM121, Moleküle transportiert, die die Tumoraggressivität verstärken", sagte der erste und korrespondierende Autor Dr. Rodriguez-Bravo, Assistenzprofessor für Krebsbiologie an der Universität Jefferson (Philadelphia University + Thomas Jefferson University)) . "Die Blockierung dieses Gatekeepers verhindert, dass mehrere Moleküle ihre Ziele im Zellkern erreichen, wodurch das Tumorwachstum verringert wird." Die Forscher zeigten auch, dass der blockierende POM121-Transport die Wiederherstellung der Wirksamkeit der Chemotherapie in präklinischen Modellen der Krankheit unterstützt.

Dies ist die erste Demonstration, dass Kernporenproteine ​​wirksame Antikrebsziele für Prostatakrebs sein können.

Mithilfe computergestützter biologischer Techniken, die genetische Informationen von Prostatakrebspatienten und experimentelle Modelle integrieren, analysierten die Forscher die Funktionen von Kernporenproteinen im Verlauf der Krankheit von frühen bis späten Stadien. Sie fanden heraus, dass eine große Menge der POM121-Komponente der Kernpore mit aggressiven Tumoren assoziiert ist, die trotz Standardtherapie weiter wachsen.

Die Forscher zeigten dann, dass das Blockieren von POM121 oder das Aufbrechen seines Partners Importin β Moleküle wie MYC, E2F1 und den Androgenrezeptor - drei Moleküle, die aggressiven Prostatakrebs antreiben - davon abhalten können, den Zellkern zu erreichen, um Tumorwachstum und -ausbreitung zu aktivieren.

"Diese Studie zeigt, dass die Blockade der Import-Maschinen eine effektive Strategie sein kann, um die Unrundheit zu erreichen", sagte Dr. Domingo-Domenech, Associate Professor für Medizinische Onkologie am Sidney Kimmel Medical College in Jefferson. "Zum Beispiel ist MYC ein onkogener Transkriptionsfaktor, bei dem eine erfolgreiche direkte Blockade nicht existiert. Wir bieten einen bemerkenswerten Ansatz, um nicht nur MYC, sondern auch E2F1 durch Beeinträchtigung ihres Kernimports, der für ihre onkogene Funktion bei Prostatakrebs entscheidend ist, zu schädigen."

Obwohl etwa 85-90% der Männer, die in frühen Stadien des Prostatakarzinoms diagnostiziert wurden, nach einer Operation oder Strahlentherapie geheilt werden, haben die restlichen 10-15% der Männer einen aggressiven Krankheitsverlauf. Diese fortgeschrittene Erkrankung ist durch das Auftreten von Tumoren in entfernten Organen (Metastasen) und den Erwerb von Resistenzen gegen Hormontherapie gegen Androgenrezeptoren und Krebsmedikamente gekennzeichnet, die bei den meisten Prostatakrebspatienten dem Tod vorausgehen. "Prostatakrebs bleibt eine große gesundheitliche Herausforderung, als die zweithäufigste Ursache für Krebstod in diesem Land. Diese Studie stellt einen wichtigen Durchbruch bei der Identifizierung neuer Mittel zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs dar", sagte Karen Knudsen, Ph.D., Direktorin von das NCI-benannte Sidney Kimmel Cancer Center-Jefferson Health und ein Co-Autor der Studie. Jefferson ist eines von acht NCI-benannten Krebszentren auf nationaler Ebene mit einem Prostate Cancer Program of Excellence.

Drs. Rodriguez-Bravo und Domingo-Domenech und Kollegen zeigten auch, dass die Kombination von Inhibitoren der POM121-Importin-β-Achse mit Standard-Chemotherapieschemata die Tumorgröße in Mausmodellen, die humane Prostatakrebstumoren tragen, verringerte.

Die Forscher planen, die Arbeit fortzusetzen, indem sie spezifische chemische Verbindungen gegen POM121 identifizieren und ihre Wirksamkeit und Toxizität für klinische Versuche am Menschen bestimmen.