Neuartige epigenetische Kontrolle für kritische Gehirnproteine ​​bei Gedächtnisstärkung

Anonim

Zu verstehen, wie sich Erinnerungen bilden und abgerufen werden, hat Anwendungen für psychiatrische, neurologische und neurodegenerative Erkrankungen und kann hilfreich sein, um maladaptive Erinnerungen bei psychischen Störungen abzuschwächen.

Zwei große Befunde wurden bei der Gedächtnisrekonsolidierung gefunden, nämlich der Wiedergewinnung und Stärkung einer neueren Erinnerung. Das erste breite Ergebnis ist, dass während der Gedächtnisrekonsolidierung Veränderungen in der Translationskontrolle - der Prozess der Bildung neuer Proteine ​​aus aktivierten Genen - in Bereichen des Gehirns auftreten, die mit der Gedächtnisbildung zusammenhängen. Der zweite allgemeine Befund ist, dass epigenetische Mechanismen - verschiedene molekulare Modifikationen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von Genen verändern, ohne ihre DNA-Sequenz zu verändern - auch irgendwie während der Gedächtnisrekonsolidierung oder -verstärkung aktiv beteiligt sind.

Jetzt haben Forscher der Universität von Alabama in Birmingham einen neuartigen Mechanismus beschrieben, der die epigenetische Veränderung mit der translationalen Kontrolle verbindet. Im Journal of Neuroscience berichten sie, wie mehrere bestimmte epigenetische Veränderungen im Hippocampus des Rattenhirns die Abwärtsregulierung der Translation in Gehirnneuronen während der Angstgedächtnisrekonsolidierung steuern, indem sie über ein Gen namens Pten wirken. Das stromabwärts gelegene Ziel, das durch Änderungen der PTEN-Enzymspiegel beeinflusst wird, ist der AKT-mTOR-Signalweg, einer der wichtigsten Translationskontrollwege, die an der Gedächtnisrekonsolidierung beteiligt sind. PTEN war bereits als potenter Inhibitor von AKT-mTOR bekannt, war jedoch zuvor nicht mit der epigenetischen Kontrolle des Gedächtnisses verbunden.

"Diese Erkenntnisse könnten bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen wie der posttraumatischen Belastungsstörung von entscheidender Bedeutung sein", sagte Farah D. Lubin, Ph.D., Associate Professor in der Abteilung für Neurobiologie der UAB. "Es wird angenommen, dass PTSD durch das Ausbleiben eines Angstgedächtnisses verursacht wird. Eine Veränderung dieses Gedächtnisses während des Rückverfestigungsprozesses könnte dazu beitragen, das Gedächtnis mit einem weniger traumatischen Kontext zu assoziieren."

Gedächtniskonsolidierung ist der Prozess, der ein Gedächtnis stabilisiert, nachdem es zum ersten Mal im Gehirn erworben wurde. Wenn der Speicher abgerufen wird, tritt eine Speicherrekonsolidierung auf, und der Speicher kann modifiziert oder verstärkt werden.

In der von Lubin geleiteten Studie fanden Forscher heraus, dass das Wiederauffinden eines kontextabhängigen Angstgedächtnisses bei Ratten kurzzeitig das Enzym EZH2 erhöhte, ein Enzym, von dem bekannt ist, dass es Histonen Methylgruppen hinzufügt. Histone sind Proteine, die dabei helfen, DNA im Chromosom zu verpacken und zu ordnen, und sie spielen auch eine Rolle bei der epigenetischen Genregulation. Zusammen mit dem erhöhten EZH2 fanden die Forscher eine erhöhte Methylierung von Histon H3, speziell die Addition von drei Methylgruppen an die Lysin-27-Aminosäure von Histon H3. Die Trimethylierung des Histons durch EZH2, bekannt als H3K27me3, korrelierte mit verringerten PTEN-Enzymwerten.

Die Untersuchung der DNA, die für das Pten-Gen kodiert, zeigte erhöhte H3K27me3-Mengen, die an die DNA gebunden waren, sowie DNA-Methylierung über den Promotor und die codierenden Regionen des Pten-Gens. Die DNA-Methylierung ist eine weitere Form der epigenetischen Kontrolle, und sowohl die epigenetische Histon-Veränderung als auch die epigenetische DNA-Veränderung zeigten das transkriptionelle Silencing des Pten-Gens an.

Die UAB-Forscher verwendeten als nächstes kleine interferierende RNA oder siRNA, um Gene niederzuschlagen. Durch Knockdown-Experimente zeigten sie, dass die Mengen von H3K27me3 und PTEN den AKT-mTOR-Signalweg direkt zu kontrollieren scheinen.

Das Herunterbrechen des Gens für das H3K27me3-Methyltransferase-Enzym Ezh2 im Hippocampus, der Gedächtnis konsolidierenden Region des Gehirns, verhinderte die Abnahme von PTEN und die Aktivierung von AKT-mTOR während der Gedächtnisrekonsolidierung. Als jedoch die Ezh2- und Pten-Gene gleichzeitig ausgeschaltet wurden, wurde der AKT-mTOR-Weg aktiviert.

"In der vorliegenden Studie fanden wir, dass H3K27me3 die Pten-Repression für die mTOR-Phosphorylierung während der Gedächtnisrekonsolidierung reguliert", sagte Lubin. "Als Ergebnis haben wir einen neuartigen epigenetischen Weg identifiziert, der für die Regulation von Translationskontrollmechanismen während der Gedächtnisrekonsolidierung entscheidend ist."

Co-Autoren mit Lubin des Papiers, "EZH2 Methyltransferase-Aktivität steuert Pten-Expression und mTOR Signaling während Angst Memory-Rekonsolidierung", sind Timothy J. Jarome, Gabriella A. Perez, Rebecca M. Hauser und Katrina M. Hatch, UAB Abteilung für Neurobiologie.