Neu identifizierte genetische Fehler können Herzinfarkte verhindern

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Anonim

Um das Risiko eines Herzinfarkts zu reduzieren, sind die Vorteile eines gesunden Lebensstils klar. Aber Genetik kann immer noch das Deck stapeln. Die Gene einiger Menschen geben einen natürlichen Vorteil - oder einen Nachteil - beim Schutz vor Herzkrankheiten, die weltweit die häufigste Todesursache darstellen.

Jetzt hat eine neue Studie, die genetische Daten von mehr als 190.000 Menschen enthielt, zwei Gene identifiziert, die, wenn sie auf spezifische Weise verändert werden, entweder die kardiovaskuläre Gesundheit fördern oder untergraben. Die Ergebnisse können dazu beitragen, die Bemühungen zur Entwicklung neuer Präventivmedikamente zu steuern, ähnlich wie Statine jetzt verschrieben werden, um "schlechtes" Cholesterin zu senken, um das Risiko von Herzerkrankungen zu verringern.

Die Forschung, von der Washington University School of Medicine in St. Louis, dem Broad Institute am Massachusetts Institute of Technology und Harvard und zahlreichen anderen Institutionen, ist online 2. März in The New England Journal of Medicine veröffentlicht .

"Wir identifizierten genetische Variation in mehreren Genen, die mit dem Schutz vor koronarer Herzkrankheit verbunden sind", sagte der Erstautor Nathan O. Stitziel, MD, PhD, Kardiologe der Universität Washington und Assistenzprofessor für Medizin und Genetik. "Unsere Ergebnisse unterstützen die Idee, dass Therapien, die sich auf einen wichtigen Signalweg konzentrieren, der Triglyceride reguliert, dabei helfen sollten, den Aufbau von Plaque in den Herzkranzarterien zu verhindern und vor Herzinfarkten zu schützen."

Um Gene zu identifizieren, die für die Wirkstoffforschung relevant sein könnten, loten die Forscher DNA-Daten von Patienten mit koronarer Herzkrankheit und von gesunden Kontrollpersonen aus. Sie suchten in mehr als 220.000 genetischen Varianten, die Proteine ​​veränderten, um jene zu identifizieren, die das Herzkrankheitsrisiko zu beeinflussen schienen. Fehler in Proteinen können schwerwiegende physiologische Konsequenzen haben.

Als Teil der Studie bestätigten die Forscher die vergangene Arbeit, indem sie Gene identifizierten, von denen bereits gezeigt wurde, dass sie einen Vorteil oder eine Anfälligkeit beim Schutz vor Herzkrankheitsrisiken vermitteln, und sie beteiligten zwei neue - ANGPTL4 und SVEP1. Seltene Fehler in ANGPTL4 waren mit einem reduzierten Risiko für koronare Herzkrankheit verbunden. Die Reduktion variierte von 14 Prozent für einen kleinen Fehler im Gen bis zum Schnittrisiko um ungefähr 50 Prozent, wenn eine vollständige Kopie des Gens deaktiviert war. Das andere Gen, SVEP1, zeigte die entgegengesetzte Korrelation - ein seltener Fehler erhöhte das Risiko für koronare Herzkrankheit um etwa 14 Prozent.

Während ANGPTL4 Gegenstand vieler Studien war, ist das andere Gen, das neu in die kardiovaskuläre Gesundheit involviert ist, ein kleines Rätsel. In der neuen Studie zeigten Stitziel und seine Kollegen, dass der Fehler in SVEP1 auch mit höherem Blutdruck in ihren Studienpopulationen verbunden war, aber darüber hinaus gibt es wenig Hinweise darauf, was es macht.

Im Gegensatz dazu ist ANGPTL4 seit langem dafür bekannt, eine Rolle bei der Verarbeitung von Triglyceriden zu spielen, einer Art von Fett, die im Blutkreislauf zirkuliert. Ärzte messen die Triglyceridspiegel als Marker für das Risiko einer Herzerkrankung. Ob diese Fette jedoch dazu beitragen, dass sich Plaque in den Arterien ansammelt, war bisher umstritten. Die Rolle von ANGPTL4 bei der Verarbeitung von Triglyceriden ist Teil eines Systems, das als Lipoprotein-Lipase (LPL) -Weg bezeichnet wird. Die Blockade von ANGPTL4 öffnet diesen Weg und ermöglicht dem Körper, Triglyceride aus der Nahrung zu verarbeiten und aus dem Blutkreislauf zu entfernen.

"Die Assoziation des Gens mit niedrigeren Triglyceriden ist seit einiger Zeit bekannt", sagt Stitziel, der auch Patienten im Barnes-Jewish Hospital sieht. "Aber lange Zeit war es nicht klar, dass hohe Triglyceride eher eine Ursache für eine koronare Erkrankung als einen Marker dafür waren. Jetzt wissen wir, dass Fehler in ANGPTL4 sowohl mit reduzierten Triglyceriden als auch mit einem geringeren Risiko für koronare Erkrankungen in Verbindung stehen das Rätsel, das auf eine kausale Rolle für Triglyzeride bei koronaren Erkrankungen hinweist. "

"Wenn das stimmt, sollten Strategien zur Senkung der Triglyceride helfen", fügte er hinzu. "Unsere Studie deutet darauf hin, dass diese Strategien die Blockierung von ANGPTL4 oder die Manipulation anderer Elemente des LPL-Signalweges beinhalten könnten."

Bei Menschen mit einer behinderten Kopie von ANGPTL4 sind die Triglyceridspiegel im Blut um etwa 35 Prozent reduziert im Vergleich zu Menschen, die zwei Arbeitskopien des Gens haben. Stitziel wies auch darauf hin, dass Variationen im Gen nicht mit Veränderungen der Spiegel von "schlechtem" LDL-Cholesterin in Verbindung gebracht werden. Daher würde jedes Medikament, das diesen Weg beeinflusst, theoretisch unabhängig von Statinen und PCSK9-Inhibitoren wirken, einer neuen und potenten cholesterinsenkenden Therapie, die 2015 von der Food and Drug Administration zugelassen wurde. Stitziel stellte fest, dass diese kürzlich zugelassenen Therapeutika, die PCSK9 inhibieren, entwickelt wurden, nachdem ähnliche genetische Studien eine Assoziation mit LDL-Cholesterinspiegeln gezeigt hatten.

"Das Aushängeschild für menschliche genetische Studien, die zu neuen Therapien führen, ist PCSK9", sagte Stitziel. "Seltene Fehler in PCSK9 haben zuerst ein hohes LDL-Cholesterin verursacht und verschiedene Fehler wurden später mit einem niedrigen LDL-Cholesterin und dem Schutz vor koronarer Herzkrankheit in Verbindung gebracht. Und innerhalb von 12 Jahren gibt es jetzt neue Therapien. Die wichtigsten Erkenntnisse aus menschlichen genetischen Studien sind die Fähigkeit, biologische Wege zu identifizieren, die für menschliche Krankheiten relevant sind. "

Im Hinblick auf zukünftige Therapeutika wies Stitziel darauf hin, dass frühe Versionen von Inhibitoren, die ANGPTL4 und andere Mitglieder des LPL-Signalwegs angreifen, in Entwicklung sind. Während keine von diesen klinisch zugelassenen Therapien sind, schlägt die neue Studie, die diese Gene mit verringerter koronarer Krankheit und niedrigen Triglyceriden verbindet, vor, dass die Linie der Untersuchung wert ist, verfolgt zu werden, fügte er hinzu.

Was das in der neuen Studie beteiligte Mystery-Gen anbelangt, sagte Stitziel, dass er und Forscher in seinem Labor jetzt daran arbeiten, die Rolle von SVEP1 im Risiko von koronaren Erkrankungen zu entschlüsseln.