Neue Theorie über die Entstehung von Osteoarthritis kommt mit erfolgreicher Therapie bei Mäusen

Anonim

Wissenschaftler an der Johns Hopkins haben ihre Sicht der Osteoarthritis (OA) von innen nach außen gerichtet. Buchstäblich. Anstatt die schmerzhafte degenerative Erkrankung vor allem als Knorpel zu sehen, der die Gelenke dämpft, haben sie nun den Beweis, dass der Knochen unter dem Knorpel auch ein Schlüsselfaktor ist und den Schaden verschlimmert. In einem Proof-of-Concept-Experiment fanden sie heraus, dass das Blockieren der Wirkung eines kritischen Knochenregulationsproteins in Mäusen das Fortschreiten der Krankheit stoppt.

Die vorherrschende Theorie zur Entwicklung von OA konzentriert sich auf Gelenkknorpel, was darauf hindeutet, dass ein instabiler mechanischer Druck auf die Gelenke dem Knorpel mehr und mehr schadet - und dem Patienten Schmerzen verursacht - bis die einzige verfügbare Behandlungsoption ein totaler Knie- oder Hüftersatz ist. Die neue Theorie, die am 19. Mai in Nature Medicine veröffentlicht wurde, legt nahe, dass ein anfänglicher Schaden für den Knorpel bewirkt, dass sich der darunter liegende Knochen durch den Aufbau von überschüssigem Knochen nicht richtig verhält. Der zusätzliche Knochen dehnt den Knorpel über und beschleunigt seinen Rückgang.

"Wenn etwas mit der Stuhllehne nicht stimmt und Sie versuchen, das Kissen zu reparieren, haben Sie das Problem nicht gelöst", sagt Xu Cao, Ph.D., Direktor des Zentrums für Muskuloskeletale Forschung im Abteilung für Orthopädische Chirurgie an der Johns Hopkins University School of Medicine. "Wir denken, dass das Problem bei OA nicht nur das Knorpelpolster ist, sondern der Knochen darunter", fügt er hinzu.

Gelenke werden am Schnittpunkt zweier Knochen gebildet. Um das Abschleifen und Abnutzen der Knochenenden zu verhindern, sind sie mit einer dünnen Knorpelschicht versehen, die nicht nur eine glatte Oberfläche für die Gelenkrotation bietet, sondern auch einen Teil des Gewichts und der mechanischen Belastung des Gelenks absorbiert. Die Degeneration dieser Schutzschicht verursacht extreme Schmerzen, die zu eingeschränkter Mobilität führen.

Cao sagt Degeneration wird am häufigsten durch Instabilität in den tragenden Gelenke des Knies und der Hüfte durch Verletzungen oder Belastungen verursacht, so Athleten, übergewichtige Menschen und Menschen, deren Muskeln durch Alterung geschwächt sind, haben das höchste Risiko für die Entwicklung von OA. Die Prävalenz der Krankheit nimmt rapide zu; Es betrifft derzeit 27 Millionen Amerikaner und kann sich bis 2030 verdoppeln. Die einzige verfügbare Behandlung ist Schmerzbehandlung oder chirurgischer Ersatz des arthritischen Gelenks durch eine prothetische.

Cao sagt, dass der Mangel an wirksamen Medikamenten oder ein vollständiges Verständnis des zugrundeliegenden Prozesses, der OA zum Fortschreiten bringt, seine Gruppe dazu brachte, nach einer anderen zugrunde liegenden Ursache zu suchen. "Wir haben angefangen, an Knorpel und den darunter liegenden Knochen, den so genannten subchondralen Knochen, zu denken, die so funktionieren wie eine Einheit", sagt Cao. "Das hat uns geholfen zu sehen, wie der Knochen auf Knorpelveränderungen reagiert und das Problem verschlimmert."

Bei Mäusen mit ACL (vorderes Kreuzband) Tränen, die bekanntermaßen zu OA des Knies führen, fanden die Forscher heraus, dass bereits eine Woche nach der Verletzung subchondrale Taschen von Zellen, die Osteoklasten genannt wurden, weggekaut wurden. Dieser Prozess aktivierte hohe Mengen im Knochen eines Proteins namens TGF-beta1, das wiederum Stammzellen an die Stelle rekrutierte, so dass sie neuen Knochen erzeugen konnten, um die Löcher zu füllen. Cao nennt diese Taschen der neuen Knochenformation "osteoid islets".

Aber der Knochenaufbau und die Knochenzerstörungsprozesse waren bei den Mäusen nicht koordiniert, und der Knochenaufbau herrschte, was die Knorpelkappe weiter belastete. Es ist diese äußere Knochenbildung, die Cao und seine Kollegen für das Herz der OA halten, wie eine Computersimulation des menschlichen Knies bestätigt.

Mit dieser neuen Hypothese in der Hand, komplett mit einem Proteinverdächtigen, versuchte das Team verschiedene Methoden, um die Aktivität von TGF-beta1 zu blockieren. Wenn ein TGF-beta1-Inhibitor-Medikament intravenös verabreicht wurde, verbesserte sich der subchondrale Knochen signifikant, aber die Knorpelkappe verschlechterte sich weiter. Wenn jedoch ein anderer Inhibitor von TGF-beta1, ein Antikörper dagegen, direkt in den subchondralen Knochen injiziert wurde, wurden die positiven Wirkungen im Knochen ohne die negativen Auswirkungen auf den Knorpel beobachtet. Das gleiche Ergebnis wurde auch beobachtet, wenn TGF-beta1 in den Knochenvorläuferzellen allein genetisch aufgeschlossen war.

"Unsere Ergebnisse sind möglicherweise wirklich gute Nachrichten für Patienten mit OA", sagt Cao. "Wir arbeiten bereits an der Entwicklung einer klinischen Studie, um die Wirksamkeit von lokal angewendeten TGF-beta1-Antikörpern bei menschlichen Patienten in frühen Stadien der OA zu testen." Wenn sie erfolgreich wäre, könnte ihre nicht-chirurgische Behandlung dazu führen, dass OA - und der Schmerz und die Schwächung, die es verursacht - Halt in seinen Spuren finden, sagt er.