Laut einer neuen Studie könnte molekularer "Switch" eine Rolle bei der Tumorsuppression spielen

Laut einer neuen Studie könnte molekularer "Switch" eine Rolle bei der Tumorsuppression spielen

Molekularen Wasserstoff besser verstehen durch neue Studien (April 2019).

Anonim

Die kürzlich veröffentlichte Studie des Strukturbiologen Joel Ybe et al. Der Indiana University identifiziert einen "Topologie-Schalter" im Protein Clathrin, dessen Funktion molekulare Prozesse bei der Tumorsuppression aufklären könnte.

Das Papier, das auf der Titelseite der Ausgabe von FEBS Letters, einer Zeitschrift der Federation of European Biochemical Societies, vom 16. Januar 2013 verfügbar ist, könnte das Wissen der Wissenschaftler über die Bedeutung von Clathrin erweitern und möglicherweise zu neuen Strategien führen zur Bekämpfung von Krebs.

"Das ist ein völlig unerwarteter, aber wunderbarer Befund", sagte Ybe. "Es hat spannende Implikationen für das Verständnis der Rolle, die Clathrin beim Wachstum oder der Unterdrückung von Tumoren spielen kann."

Ybe ist Senior Research Scientist in der Abteilung für molekulare und zelluläre Biochemie am IU College of Arts and Sciences. Co-Autoren des Papiers sind Postdoktoranden Sarah Fontaine und Xiaoyan Lin; IU Chemiker Todd Stone; Sanjay Mishra, früher an der IU und jetzt an der Vanderbilt University; und Jay Nix vom Lawrence Berkeley National Laboratory.

Typischerweise in einer dreibeinigen Form, die als Trimer bezeichnet wird, wird Clathrin am besten für seine Rolle bei der Endozytose verstanden, dem Prozess, bei dem Zellen Proteine ​​und andere Moleküle absorbieren. Neuere Forschungen haben jedoch gezeigt, dass Clathrin in einer einbeinigen Form oder Monomer eine Rolle bei der Unterdrückung von Tumoren spielen kann. Ybe und sein Team zeigen, wie ein "Schalter" in Clathrin umgedreht werden kann, um nicht-trimere Clathrinmoleküle zu produzieren.

"Clathrin ist dafür bekannt, dass es als Trimer bei der rezeptorvermittelten Endozytose fungiert, aber die Existenz der monomeren Form und ihre Rolle bei der Tumorsuppression ist weniger akzeptiert", sagte Alexandra Ainsztein, die beim National Institute of General für den Handel mit Membranen zuständig ist Medizinische Wissenschaften der National Institutes of Health. "Indem wir Beweise für ein Modell liefern, in dem eine molekulare Verschiebung Clathrin detrimerisiert und seine zelluläre Verteilung verändert, wird diese Arbeit die weitere Erforschung unerwarteter Rollen für dieses wichtige Molekül in gesunden und erkrankten Zellen anstoßen."

Bei der Endozytose binden sich trimere Clathrinmoleküle zu molekularen Paketen, die es anderen Substanzen ermöglichen, in Zellen einzudringen. Vor einigen Jahren veröffentlichten Forscher in Japan Beweise, dass Clathrin auch als Aktivator des Proteins p53, eines bekannten Tumorsuppressors, dienen kann.

Damit die Aktivierung stattfinden kann, müssen Clathrin und p53 beide im Zellkern vorhanden sein. Der Haken dabei ist, dass Clathrinmoleküle in ihrer üblichen dreibeinigen Form nicht in den Zellkern eindringen können. Um einzutreten, muss das dreibeinige Clathrin-Molekül verändert oder "de-trimerisiert" werden.

Mithilfe von Röntgenkristallographie haben Ybe und sein Team einen "Topologie-Schalter" im Clathrin-Molekül entdeckt. Sie zeigten, dass sie den Schalter durch Mutation einer Schlüssel-Aminosäure, die Teil des Schalters ist, durchbrechen könnten. Das Ergebnis: Clathrin wurde "detrimerisiert"; dreibeinige Moleküle wurden in einbeinige zerbrochen.

Beim Experimentieren mit Krebs- und Nicht-Krebszellen fanden die Forscher das dreibeinige Clathrin nur im Zytoplasma der Zellen, nicht im Zellkern. Aber mit dem "Schalter" gebrochen, Clathrin gebildet Monomere und war auch im Kern vorhanden, wo es potentiell Tumorsuppression aktivieren könnte.

Ybe sagte, dass die Ergebnisse auf die Notwendigkeit zusätzlicher Forschung hinweisen, um die Struktur und Funktion von Clathrin und die Rolle, die es in zellulären Prozessen spielt, einschließlich derjenigen, die an Krebs beteiligt sind, besser zu verstehen. Mit dem "Clathrin-Schalter" können Forscher versuchen, besser zu verstehen, wie sie aktiviert werden können, mit dem Ziel, neue Therapien zur Unterdrückung des Tumorwachstums zu entwickeln. Ybe hat ein Patent auf die Idee, die mutierte Form von Clathrin zu verwenden, um die natürlichen Antikrebsaktivitäten von menschlichen Zellen zu stimulieren.