Neue Strategie für die Krebstherapie bedeutet doppelte Probleme für Tumoren

Neue Strategie für die Krebstherapie bedeutet doppelte Probleme für Tumoren

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Anonim

Wissenschaftler bei Scripps Research haben eine neue Strategie entdeckt, um Tumore, einschließlich einiger dreifach negativer Brustkrebse, zu töten, ohne gesunde Zellen zu schädigen, eine Entdeckung, die zu mehr Möglichkeiten führen könnte, Tumore zu behandeln und gleichzeitig Nebenwirkungen zu reduzieren.

Die Studie, kürzlich in Nature Communications veröffentlicht, zeigt, dass ein Molekül in Zellen, genannt Rad52, spezielle Arten von beschädigter DNA repariert, die in einigen Krebsarten akkumulieren. Ein zukünftiges Therapeutikum könnte Rad52 hemmen, Krebszellen dieses Reparaturmechanismus ausrauben.

"Dies könnte uns einen Weg geben, Tumore zu töten, ohne normale Zellen zu schädigen", sagt Xiaohua Wu, Ph.D., Professor am Scripps Research und leitender Autor der Studie. "Das ist die Zukunft. Das ist das Ziel für gezielte Krebsbehandlungen - um diese Behandlungen zu einem Teil der Präzisionsmedizin zu machen."

Wu und ihre Kollegen untersuchen, wie scheinbar gesunde Zellen krebsartig werden, mit dem Ziel, Unterschiede zwischen Krebs und gesunden Zellen zu nutzen, um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Die Täter können sich von Patient zu Patient unterscheiden. Der Schlüssel zum Absterben bestimmter Krebsarten liegt also darin, die grundlegenden Rollen von Proteinen zu untersuchen - und wie die Dinge bei verschiedenen Krebsarten fehlschlagen.

"Am wichtigsten ist es, die Defekte in all diesen Tumoren zu verstehen und dann zu verstehen, wie man sie gezielt anspricht", sagt Wu.

Ein Krebs-Subtyp ist dreifach-negativer Brustkrebs, die 10 bis 20 Prozent der Brustkrebs-Diagnosen ausmachen. Diese aggressive Form trifft schätzungsweise 28.000 Amerikaner pro Jahr.

Die neue Studie zeigt, wie eine Schwäche bei einigen dreifach negativen Brustkrebsen ausgenutzt werden kann. Einige dieser Tumore haben eine defiziente Version des Gens, das für ein Protein namens FANCM kodiert. Normalerweise schützt dieses Protein Regionen der DNA, die als zerbrechliche Stellen bezeichnet werden und bei der Teilung der Zellen zum Bruch neigen.

Wus Team fand heraus, dass FANCM-defiziente Tumore ein Backup-Team zur Reparatur von DNA anfordern müssen. Dann greift das Protein Rad52 ein, um DNA-Schäden in diesen Tumoren zu reparieren. Dieser Befund überraschte, da Rad52 in gesunden Zellen keine wesentliche Rolle spielt.

Als nächstes testeten die Forscher, was passieren würde, wenn sie Rad52 daran hindern würden, in FANCM-defizienten Zellen zu arbeiten. Wie sie vermuteten, akkumulierten die Zellen Doppelstrangbrüche an üblichen fragilen Stellen. Ohne die Möglichkeit, diese Unterbrechungen zu reparieren, starben die Zellen. Follow-up-Experimente in einem Mausmodell zeigten, dass die Unterdrückung von Rad52 in FANCM-Tumoren das Zell- und Tumorwachstum drastisch reduzierte.

Dieses Phänomen, wenn eine Zelle nur aufgrund einer Kombination von zwei Defekten stirbt, wird synthetische Letalität genannt. Nur Zellen mit beiden Defekten sterben ab. Dies bedeutet, dass Medikamente, die Rad52 inhibieren, gesunden Zellen, die über ausreichend FANCM verfügen, keinen Schaden zufügen. Nur FANCM-defiziente Zellen, wie sie bei einigen dreifach negativen Mammakarzinomen beobachtet wurden, würden sterben.

"Normale Zellen sind in Ordnung, wenn Sie Rad52 entfernen, daher denken wir, dass potenzielle Therapien eine sehr geringe Toxizität haben", sagt Wu.

Die Ausnutzung der synthetischen Letalität ist eine entscheidende Strategie im Design von Krebsmedikamenten. In der Tat hat die US-amerikanische Food and Drug Administration kürzlich mehrere Medikamente mit dem Namen PARP-Inhibitoren zugelassen, die auch die synthetische Letalität nutzen, um Tumore mit BRCA-Mutationen abzutöten.

Wu sagt, dass der nächste Schritt in diesem Projekt darin besteht, potente niedermolekulare Inhibitoren von Rad52 zu entwickeln, die als Wirkstoffkandidat für eine neue zielgerichtete Krebstherapie getestet werden könnten. "Diese Studie zeigt, warum es sehr wichtig ist, sich auf Grundlagenforschung zu konzentrieren und dann Ergebnisse zu verfolgen, von denen Patienten profitieren können", sagt Wu.