Neue Arbeit beschreibt genetische Zusammenhänge zwischen biologischen Rhythmen, Zeitpunkt der Fütterung und Insulinempfindlichkeit

Anonim

Eine neue Studie eines Teams von Forschern der University of Notre Dame, die in der Ausgabe vom 2. September der Zeitschrift PLoS ONE erscheint, ist ein bedeutender Schritt zum Verständnis der molekulargenetischen und physiologischen Basis für ein Spektrum von Stoffwechselerkrankungen im Zusammenhang mit der zirkadianen Funktion.

Adipositas und Diabetes haben epidemische Ausmaße erreicht und sind weltweit für erhöhte Morbidität und Mortalität verantwortlich. Darüber hinaus ist die Inzidenz von Stoffwechselerkrankungen bei Schichtarbeitspersonal signifikant erhöht, was eine wichtige Verbindung zwischen der zirkadianen Uhr, dem Schlaf-Wach-Zyklus, der Tageszeit und dem Metabolismus zeigt.

Angesichts der Tatsache, dass mehr als 16 Prozent der amerikanischen und europäischen Arbeitnehmer Schichtarbeit leisten, ist ein Verständnis der Entwicklung von erhöhten Stoffwechselstörungen in der Schichtarbeit von entscheidender Bedeutung. Auch gibt es geschlechtsspezifische Unterschiede in der Häufigkeit von Stoffwechselerkrankungen, wobei Adipositas häufiger bei Frauen auftritt und Sterblichkeitsraten für Diabetes bei Frauen höher sind. Das Verständnis der molekularen Grundlagen für diese Unterschiede ist ebenfalls wichtig.

Die neue Studie, die von einem Forscherteam um Giles Duffield, Associate Professor für Biowissenschaften und Mitglied des Eck-Instituts für globale Gesundheit in Notre Dame, durchgeführt wurde, führte eine Reihe von diskreten Verhaltens- und physiologischen Experimenten zur Bestimmung der Beziehung zwischen dem zirkadianen System durch und Glukosestoffwechsel. Seine Gruppe hat ein wichtiges Gen namens "Inhibitor of DNA-binding 2" oder Id2 untersucht. Das Id2-Gen kodiert für ein transkriptionelles Repressorprotein, dessen normale Aufgabe es ist, an spezifische Transkriptionsfaktorproteine ​​zu binden und dadurch ihre operative Aktivität zu reduzieren. Die Entfernung von Id2 aus dem biologischen System beeinflusst daher das Aus- und Einschalten anderer Gene stromabwärts.

Die Forscher untersuchten Glukosehomöostase und Fütterung / körperliche Aktivitätsmuster in "Knockout" -Mäusen, die das Id2-Gen nicht exprimierten. Ihre Analyse der Id2-Knockout-Mäuse ergab verhaltensbezogene und physiologische Beweise, die eine Rolle von Id2 bei der Funktion der Glucose-Homöostase und der zirkadianen Kontrolle der Fütterung und lokomotorischen Aktivität unterstützen.

Die Forscher stellten auch einen zirkadianen und metabolischen Phänotyp fest, der durch Geschlecht und Alter definiert ist.

"Wir beobachteten tiefgreifende Veränderungen in ihrem Nahrungsverhalten", sagte Duffield. "Dies ist interessant, da angenommen wird, dass das Timing und das 24-Stunden-Muster der Fütterung bei Mäusen und beim Menschen zur Entwicklung von Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen beitragen. Diese Knockout-Mäuse sind mager und sehr sensitiv gegenüber dem Hormon Insulin und besonders interessant ist, dass die Insulinsensitivitätseigenschaft nur bei den männlichen Tieren gefunden wird. Diese geschlechtsspezifischen Aspekte des Glukosestoffwechsels fügen eine weitere Schicht der Komplexität auf der genetischen Grundlage zur Entwicklung von Stoffwechselstörungen hinzu.

Ein Teil der Forschung befasste sich mit der Abbildung der metabolischen Aktivität in lebenden Mäusen mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie, wobei die Forscher sehr genau feststellen konnten, wo tatsächlich die Veränderungen in der Physiologie stattfinden. Die Forscher entdeckten höhere Glukosespiegel, die von Skelettmuskeln und braunem Fettgewebe aufgenommen wurden, aber wiederum nur bei männlichen Knockout-Mäusen.

"Braunes Fettgewebe, das früher bei erwachsenen Menschen als abwesend galt, aber in jüngster Zeit tatsächlich bei Frauen und Männern nachgewiesen wurde, erzeugt durch die Umwandlung von Nährstoffen wie Zucker und Fett Körperwärme", so Duffield. "Da es Nährstoffe zur Wärme-Synthese statt zur Fettspeicherung umleiten kann und unter den richtigen Bedingungen, dass weißes Fettgewebe tatsächlich in braunes Fettgewebe umgewandelt werden kann (auch bekannt als beiges Fett), wurde vorgeschlagen, dass dieses braun / beige Fett ist könnte ein therapeutisches Ziel für die Bekämpfung von Fettleibigkeit sein. Angesichts dessen sind unsere jüngsten Daten ein sehr interessantes Ergebnis. "

Die Blutzuckerspiegel werden durch das Hormon Insulin reguliert. Bei Typ-2-Diabetes reagieren die Gewebe des Körpers, beispielsweise die Skelettmuskulatur, nicht mehr korrekt auf das Insulinsignal. Das Forschungsteam zeigte, dass die Abwesenheit von Id2 zu dem gegenteiligen Effekt führt, bei dem die Id2-Knockout-Maus eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber dem Insulinsignal aufweist. Dies erhöht anschließend die Aufnahme von Glucose in den Körpergeweben und vermindert das Blut von Glucose, was zu Hypoglykämie führt.

Die Studie zeigte auch Unterschiede in den Mengen an Fettmolekülen, die im Skelettmuskel der Id2-Knockout-Mäuse gespeichert waren. Die Diacylglycerolmoleküle (ein Glycerolmolekül, das an zwei Fettsäuremoleküle gebunden ist), die sich im Skelettmuskel ansammeln können, werden als wichtige Modulatoren der Insulinsignalisierung angesehen.

"Da wir Unterschiede sowohl in den Gesamtmengen zwischen den Geschlechtern als auch in den relativen Anteilen verschiedener Diacylglycerol-Subtypen bei den männlichen Id2-Knockout-Mäusen beobachteten, unterstreicht dies einen möglichen Mechanismus, durch den Id2 die Empfindlichkeit des Muskels für das Insulinhormon verändern könnte Signal ", sagte Duffield.

"Die zirkadiane Uhr und der Energiestoffwechsel sind eng miteinander verbunden, wobei einer den anderen reguliert", sagte Duffield. "Diese und unsere bereits veröffentlichten Studien legen eine wichtige Rolle für das Id2-Gen bei der Gestaltung von Aspekten dieser beiden Systeme nahe. Was unsere neue Studie enthüllt, ist ein wichtiger Beitrag für dieses Gen, wie der Körper Blutzuckerspiegel steuert und Glukose ebenfalls metabolisiert So wie das Timing der Fütterung durch die zirkadiane Uhr reguliert wird Da Fütterung und Fasten und der biologische Trieb zum Essen kritische Aspekte des täglichen Stoffwechselzyklus sind, sind diese Aspekte sehr miteinander verbunden, wofür diese Daten und einige unserer früheren Arbeiten wirklich wichtig sind Der Mensch ist, dass Id2 könnte als ein potenzielles Ziel sowohl für zirkadiane Rhythmusstörungen und Aspekte der metabolischen Dysfunktion, wie in Adipositas, Diabetes und metabolischen Syndrom gefunden werden. Und natürlich sind alle diese in Schichtarbeit Personal erhöht gefunden.