Näher an einer Schwachstelle bei Isoniazid-resistenter Tuberkulose

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Anonim

Antibiotikaresistente Tuberkulose ist eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit. TB und andere Bakterien werden resistent gegen Antibiotika durch genetische Veränderungen im Laufe der Zeit, die sie ziemlich schnell tun können, weil bakterielle Lebenszyklen kurz sind. In der Tat braucht es nur eine einzige genetische Mutation, um TB-Resistenz gegen Isoniazid, eines der ersten Antibiotika, zu erhalten.

Die Forscher von Karen Dobos von der Colorado State University haben eine Studie in Auftrag gegeben, um herauszufinden, welche anderen Effekte sich aus dem gleichen Gen-Tweak ergeben könnten. Wenn sie Veränderungen aufdecken könnten, die Antibiotika-resistente Tuberkulose auf andere Weise angreifbar machen, könnte das Dobos-Team, so argumentiert das Team von Dobos, diese Schwächen eines Tages möglicherweise beseitigen.

Die Ergebnisse des Teams, einschließlich neuer Informationen über einen potenziellen TB-Schwachpunkt, wurden kürzlich in der Fachzeitschrift Molecular & Cellular Proteomics veröffentlicht .

Um zu verstehen, warum das Dobos-Team das getan hat, was es getan hat, muss man sich im Klaren sein, dass TB, wenn die Infektion fortschreitet, sich ständig weiterentwickelt. Ein Antibiotikum, das die TB zunächst zurückschlägt, kann seine Wirksamkeit verlieren.

Sie müssen auch wissen, dass das Antibiotikum Isoniazid von einem Protein abhängt, das von TB produziert wird, um TB zu löschen. Das heißt, die genetische Veränderung, die TB gegen Isoniazid resistent macht, behindert tatsächlich die Produktion dieses TB-Schlüsselproteins. Wenn das Protein, genannt KatG, nicht da ist oder da ist, aber in schlechter Verfassung ist, kann die Infektion unbelastet durch das Antibiotikum wüten.

Zunächst erhielten Dobos und ihre Kollegen eine TB-Stammprobe von einem Patienten zu zwei verschiedenen Zeitpunkten: vor dem Beginn von Isoniazid und nachdem das Antibiotikum nicht mehr funktionierte. Mit diesen beiden Proben untersuchten die Forscher proteomische und metabolische Unterschiede in den Stämmen. Sie wollten herausfinden, wie der Verlust von KatG, den die zweite Probe bewirkt hatte, andere Aspekte der Bakterienzelle beeinflusste.

Die Forscher untersuchten auch TB-Stämme, die auf das Antibiotikum reagierten und resistent waren, die in einem anderen Labor in einem Mausmodell der Infektion entwickelt worden waren. "Unsere Erwartung war, dass die im Labor erzeugte Mutante und die klinische Mutante relativ identisch sein würden", sagte Dobos. "Die Sequenzierung des gesamten Genoms hat uns nichts wesentlich anderes gezeigt."

Aber während die Bakterien sowohl von dem Patienten als auch von der Maus ähnliche Änderungen in KatG und keine Veränderungen in anderen Genen hatten, von denen bekannt ist, dass sie sich auf Virulenz oder Arzneimittelresistenz beziehen, erwies sich die Virulenz der Stämme als zutiefst unterschiedlich. Der resistente Patientenstamm war viel weniger tödlich als sein Elternstamm, aber der resistente Mausstamm unterschied sich hinsichtlich Virulenz nicht wesentlich von seinem Elternstamm.

Dobos nennt dieses Ergebnis "ein bisschen negativ", weil es bedeutet, dass die gleiche genetische Veränderung die Bakterien nicht jedes Mal in gleicher Weise beeinflusst.

Trotzdem teilten die Bakterien einige Veränderungen, die das Wissen der Forscher über Tuberkulose erweitern. Zum Beispiel wechselten beide Stämme, die Isoniazidresistenz aufwiesen, von der Abhängigkeit von Glukose auf die Abhängigkeit von Fettsäuren für Energie. Der Fettsäuremetabolismus wird von anderen Gruppen bereits als Wirkstoffziel untersucht.

Dieser Weg sei ein starker Kandidat für das Targeting bei Patienten mit Isoniazid-resistenten Infektionen, erklärte Dobos, "weil es einzigartig für Bakterien ist und es zusätzlich einzigartig für Mykobakterien ist". Mit anderen Worten, Menschen fehlt der Weg, so wird es nicht bei Patienten deaktivieren, die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen zu reduzieren.

Dobos sagte, sie hoffe, dass ein Medikament, das auf diesen TB-Weg abzielt, "gut verträglich wäre und einige der schrecklichen Probleme, die Menschen, die eine Multidrug-Therapie benötigen, hinnehmen muss."