Bildgebende Studien zeigen, wie hochaffine Antikörper durch Immunisierung selektiv generiert werden

Anonim

Zirkulierende Antikörper spielen eine entscheidende Rolle bei der Abwehr von Wirtsorganismen gegen mikrobielle Infektionen, und Antikörper-basierte Impfstoffe bleiben die beste Hoffnung, um Infektionen durch tödliche Viren wie HIV und Ebola zu verhindern. Um Viren zu bekämpfen, müssen Antikörper nicht nur spezifische Merkmale der Mikrobe oder sogenanntes Antigen erkennen, sondern auch eng genug an das Antigen binden, eine Bedingung, die als hohe Affinität bezeichnet wird. Hochaffine Antikörper bilden typischerweise nach enger Zusammenarbeit zwischen T- und B-Lymphozyten, zwei Arten von weißen Blutzellen, in einer spezialisierten lymphoiden Gewebsdomäne, die Keimzentrum genannt wird. Wie kürzlich in Nature berichtet wurde, haben Forscher jetzt durch die Abbildung des Keimzentrums in lebenden Tieren einen neuen Feed-Forward-Mechanismus entdeckt, der steuert, wie T- und B-Zellen im Keimzentrum interagieren und die hochaffine Antikörperbildung steuern.

B-Zellen sind für die Herstellung von Antikörpern verantwortlich, während T-Zellen Hilfssignale liefern, die ihnen dabei helfen können. Eine B-Zelle kann nur einen Antikörper produzieren, der spezifisch ein Antigen erkennt, während ein bestimmtes Antigen durch Tausende von B-Zellen mit unterschiedlichen Affinitäten erkannt werden kann, entweder aufgrund von angeborenen Eigenschaften oder eines somatischen Mutations-basierten Diversifizierungsprozesses, der in der Keimzentrum. Es ist bekannt, dass T-Zellen ein kritischer limitierender Faktor sind, der bestimmt, welche der konkurrierenden antigenbindenden B-Zellen in antikörperproduzierenden Plasmazellpopulationen gewinnen und dominieren würden. Es war jedoch nicht klar, wie T-Zellen für diese "gewinnenden" B-Zellen selektieren, und angesichts der vermutlich zufälligen und frei verfügbaren Konkurrenz, die der Selektion zugrunde liegt, ob wir irgendwie das Ergebnis solcher affinitätsbasierter Selektionsprozesse manipulieren können um bessere Impfstoffe zu entwickeln.

Die Forschergruppe unter der Leitung von Dr. Hai Qi von der Tsinghua-Universität in Peking, China, nutzt die Vorteile der 2-Photonen-Mikroskopie, um zu zeigen, wie sich Immunzellen während der Immunantwort dynamisch verhalten. Sie fanden heraus, dass TB-Kontakte im Gegensatz zu dem, was zuvor an anderen Gewebestellen beobachtet wurde, für eine viel kürzere Dauer dauerten, jedoch ausgedehnte Kontaktbereiche zwischen den beiden Zelltypen involvierten. Durch eine solche Kontaktoberfläche können T-Zellen schnell vorgeformte Hilfssignale an B-Zellen abgeben. Sie bezeichnen diese kurzen, aber ausgedehnten Membrankontakte als "Verschränkung".

ICOSL, ein Oberflächenmolekül, das von B-Zellen exprimiert wird und an Entzündungskrankheiten und Immunschwächen beteiligt ist, kann an seinen Rezeptor ICOS auf den T-Zellen binden. Die ICOS-Stimulation führt zu besseren Calciumantworten, die einen umfangreicheren Membrankontakt und eine effizientere Externalisierung und Abgabe von Hilfesignalen von den T-Zellen zu den B-Zellen bewirken. Interessanterweise würden B-Zellen, die mehr T-Zell-Hilfe erhalten, die ICOSL-Spiegel erhöhen, was zu einer besseren Verschränkung mit T-Zellen und einem effizienteren Erwerb von Hilfe führt. Diese positive Rückkopplungsschleife zwischen T- und B-Zellen führt zum "Matthew-Effekt" des Keimzentrums: Hochaffine B-Zellen können auf natürliche Weise mehr Antigene aufnehmen, sich besser mit T-Zellen verschränken und mehr Hilfe erhalten und folglich mehr ICOSL und mehr exprimieren effizient Hilfe erhalten.

Als die Forscher selektiv ICOSL aus Keimzentrum-B-Zellen deletierten, blieben die Zell-Zell-Konkurrenz und der Antikörper-Diversifizierungs-Prozess alle gleich, während die Selektion von hochaffinen Varianten ins Stocken geriet und die Dominanz durch hochaffine Plasmazellen stark beeinträchtigte normalerweise erfolgt eine Immunantwort. "Schließlich ist der Wettbewerb der Keimzentren nicht einfach zufällig", sagt Dr. Hai Qi. "ICOSL markiert die ausgewählten Zellen und sorgt durch den Feed-Forward-Mechanismus dafür, dass sie im eher chaotischen Keimzellen-Wettbewerbsprozess ausgewählt werden können." Dieses Forschungsteam denkt, dass ICOSL und verwandte Wege in Zukunft manipuliert werden könnten, um Impfstoffe mit gewünschten Affinitätsmerkmalen zu entwickeln.