Wie elektrokonvulsive Therapie Depressionen pro Tierversuch lindert

Depression, the secret we share | Andrew Solomon (Juni 2019).

Anonim

In einer Studie mit gentechnisch veränderten Mäusen haben Johns Hopkins Forscher einige neue molekulare Details entdeckt, die zu erklären scheinen, wie die Elektrokonvulsionstherapie (EKT) bei Säugetieren, vermutlich auch bei Menschen, rasch schwere Depressionen lindert. Die molekularen Veränderungen ermöglichen eine bessere Kommunikation zwischen Neuronen in einem bestimmten Teil des Gehirns, von dem auch bekannt ist, dass es auf Antidepressiva reagiert.

In einem Bericht ihrer Studie, online veröffentlicht am 20. Oktober in Neuropsychopharmacology, sagen die Forscher, dass die Ergebnisse helfen, die Entwicklung von Behandlungen, die tun, was EKT ohne die Risiken und Nebenwirkungen tun, zu fördern.

"EKT ist die effektivste Behandlung für schwere und therapieresistente Depression, aber es erfordert eine Anästhesie und kann Nebenwirkungen wie Gedächtnisverlust verursachen", sagt Irving Michael Reti, MBBS, MD, Direktor des Programms für Hirnstimulation und Associate Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften an der Johns Hopkins University School of Medicine. "Herauszufinden, wie genau ECT auf das Gehirn wirkt, ist der Schlüssel zum Finden besserer Alternativen."

Die neue Studie erweitert die Arbeit von Reti und seinen Kollegen, deren Forschung sich kürzlich auf ein Gen im Hippocampus des Mäusegehirns konzentriert hat, das das Protein Narp macht, das vor mehr als einem Jahrzehnt mit Sucht und sogenannten "motivierten Verhaltensweisen" in Verbindung gebracht wurde, während Reti arbeitete mit Jay Baraban bei Johns Hopkins.

EKT, depressiven Patienten in Narkose gegeben und nach der Einnahme eines Muskelrelaxans, sendet elektrische Impulse durch Elektroden auf den Kopf des Gehirns. Die elektrische Stimulation löst einen Anfall aus. Wiederholt einige Male pro Woche für eine kurze Zeit, ECT beseitigt depressive Symptome für eine längere Zeit bei vielen Patienten.

In Zusammenarbeit mit Mäusen haben Reti und andere zuvor gezeigt, dass innerhalb weniger Minuten nach ECT im Hippocampus, einem kleinen, seepferdchenförmigen Teil des Gehirns im Temporallappen, bestimmte Gene, insbesondere Narp, aktiviert werden, die dabei helfen, Emotionen zu regulieren.

Für die neue Studie, die Narps Rolle bei der EKT untersucht, verwendeten die Forscher gesunde Mäuse und Mäuse, die genetisch gezüchtet wurden, um den Narp zu vermissen.

Mäuse in beiden Gruppen unterzogen sich einer ECT für fünf Sitzungen, die durch Ohrclipelektroden geliefert wurden. Getrennt davon haben beide Arten von Mäusen "Schein" -Verfahren ohne den elektrischen Impuls als Kontrollen erhalten. Jede ECT-Sitzung lieferte einen elektrischen Impuls von 0, 5 Millisekunden für 1 Sekunde mit einer Frequenz von 100 Hertz und einem Strom von 40 Milliampere ungefähr 5 Prozent der gesamten elektrischen Ladung, die einem menschlichen Patienten gegeben wurde.

Als nächstes maßen die Forscher das Verhalten der Mäuse anhand eines bekannten Schwimmtests, bei dem die Tiere in einen mit Wasser gefüllten Tank gesetzt werden, während die Forscher messen, wie lange sie schwimmen, verglichen mit ihrer Schwimmdauer.

Eine depressive Maus verbringt mehr Zeit mit Schwimmen als mit einer nicht-depressiven Maus. In einem sechsminütigen Test schwammen gesunde Mäuse etwa 50 Sekunden der letzten vier Minuten, während die Mäuse ohne Narp etwa 80 Sekunden in diesem Zeitrahmen schwammen.

Die Forscher sagen, dass die Ergebnisse zeigen, dass Narp ein spezifisches Ziel ist, das für die Wirkung von ECT als Antidepressivum benötigt wird.

Sowohl bei gesunden Mäusen als auch bei Mäusen ohne Narp hat ECT das Gen c-Fos eingeschaltet, von dem bekannt ist, dass es noch eine Stunde nach der letzten ECT-Sitzung mehr Gene aktiviert, die durch ECT aktiviert wurden.

Es war bereits bekannt, dass einige Wochen nach einem ECT-Eingriff oder nach Einnahme eines wirksamen Antidepressivums die Stammzellen im Hippocampus anschalten und weitere Kopien von Hippocampus-Neuronen bilden.

Um zu sehen, ob Narp bei der Herstellung dieser neuen Zellen in Mäusen eine Rolle spielte, injizierten die Forscher ein synthetisches Molekül, BrdU, um die neu geschaffenen Zellen zu markieren, die zu Neuronen im Hippocampus werden würden. Sowohl die gesunden Mäuse als auch die Mäuse ohne Narp hatten nach der ECT dreimal so viele neue Zellen im Hippocampus wie die Mäuse, denen das Scheinverfahren verabreicht wurde.

Die Forscher untersuchten auch die Dendriten, die aus diesen neuen Gehirnzellen herauswachsen, Projektionen, die nach außen reichen und mit benachbarten Zellen kommunizieren. Sie visualisierten die Dendriten, indem sie sie für das Protein DCX färbten, das an das Zellskelett bindet. Etwa 24 Stunden nach der letzten ECT-Sitzung sowohl bei gesunden Mäusen als auch bei Mäusen ohne Narp fanden sie heraus, dass neue Zellen in den Mäusen ohne Narp viel weniger Äste auf ihren Dendriten hatten als Zellen, die im Hippocampus der gesunden Mäuse gefunden wurden.

"All dies sagt uns, dass Narp die Kommunikation mit anderen Neuronen zu regulieren scheint, indem es neue Synapsen oder Verbindungen bildet, und dies könnte der Weg sein, dass es teilweise seine antidepressive Wirkung nach ECT ausübt", sagt Reti.

Die Forscher testeten gesunde Mäuse, um zu sehen, ob sie auf Antidepressiva reagierten. Unter Verwendung des Zwangsschwimmtests fanden sie heraus, dass Mäuse, denen 10 Milligramm pro Kilogramm injiziertes Ketamin verabreicht wurde, ungefähr 75 Sekunden lang schwammen, verglichen mit 110 Sekunden für Mäuse, denen das Medikament nicht gegeben wurde. Die Forscher suchten dann in den Mäusen ohne Narp nach, ob sie auf Ketamin ansprachen. Mäuse ohne Narp, denen das Medikament nicht gegeben wurde, schwammen für etwa 110 Sekunden, während Narp-lose Mäuse, denen Ketamin gegeben wurde, etwa 90 Sekunden schwammen.

"Dies deutet darauf hin, dass der Verlust von Narp die Reaktion auf das Ketamin nicht beeinflusst, was bedeutet, dass das Antidepressivum durch einen anderen Mechanismus als ECT wirkt, was darauf hindeutet, dass es mehrere Wege zur Behandlung von Depressionen gibt, einschließlich unbekannter Signalwege, die den ECT-Mechanismus nutzen." sagt Reti.