Versteckte Last: Die meisten Menschen tragen rezessive Krankheitsmutationen

Anonim

Menschen tragen durchschnittlich eine bis zwei Mutationen pro Person, die schwere genetische Störungen oder pränatalen Tod verursachen können, wenn zwei Kopien der gleichen Mutation vererbt werden, nach Schätzungen, die heute in der Zeitschrift Genetics veröffentlicht wurden. Die neuen Zahlen wurden durch eine langfristige Zusammenarbeit zwischen medizinischen Forschern und einer einzigartigen Gemeinschaft ermöglicht, die detaillierte Familiengeschichten für viele Generationen bewahrt hat.

"Diese Aufzeichnungen boten eine fantastische Möglichkeit, die Trägerrate von Mutationen von Krankheiten auf eine neue Art und Weise zu schätzen, die die Auswirkungen genetischer und sozioökonomischer Faktoren entwirrt", sagte Hauptautor Ziyue Gao von der Universität Chicago.

Die meisten genetischen Störungen, die Sterilität oder Tod im Kindesalter zur Folge haben, werden durch rezessive Mutationen verursacht, DNA-Sequenzvarianten, die harmlos sind, wenn eine Person nur eine Kopie trägt. Aber wenn solche Mutationen auf beiden Kopien vorhanden sind (wo eine Kopie von jedem Elternteil vererbt wurde), können sie verheerende Krankheiten wie zystische Fibrose verursachen.

Rezessive Krankheitsmutationen sind viel häufiger als diejenigen, die sogar in einer einzigen Kopie schädlich sind, weil solche "dominanten" Mutationen durch natürliche Selektion leichter eliminiert werden können. Aber wie häufig sind die rezessiven krankheitsverursachenden Mutationen beim Menschen?

Frühere Bemühungen, die Zahl zu schätzen, haben sich auf Krankheitsuntersuchungen bei Kindern verlassen, die von verwandten Eltern geboren wurden. Bei dieser Methode wird angenommen, dass die erhöhten Raten von Kindersterblichkeit und -krankheit in diesen Familien auf rezessive Mutationen zurückzuführen sind. Aber diese Methode vermischt die Auswirkungen von Genetik und sozioökonomischen Faktoren.

Zum Beispiel korreliert an manchen Orten die Ehe zwischen nahen Verwandten mit Armut. In diesen Fällen können Kinder mit verwandten Eltern höhere Erkrankungs- und Sterberaten haben, nur weil ihre Familien unter schlechter Ernährung oder mangelndem Zugang zu medizinischer Versorgung leiden. "Es gibt viele verschiedene nicht genetische Faktoren, die diese Art von Ansatz beeinflussen können", sagte Gao.

Aber die neue Methode vermeidet dieses Problem elegant. Es beruht auf der Tatsache, dass die Hutterer, eine religiöse Gemeinschaft, die sich in Nordamerika in den 1870er Jahren niedergelassen hat, sorgfältige genealogische Aufzeichnungen führen und einen gemeinsamen Lebensstil führen, der einen einheitlichen Zugang zu Gesundheitsversorgung und Nahrung sicherstellt.

Co-Autorin Carole Ober von der University of Chicago arbeitet seit zwei Jahrzehnten eng mit einer Gruppe von Hutterern aus South Dakota zusammen, die genetische Beiträge zu Krankheiten mithilfe eines großen Stammbaums der 13. Generation untersuchen, der die Herkunft von mehr als 1.500 lebenden Menschen nachzeichnet.

Molly Przeworski, eine Populationsgenetikerin an der Columbia University, erkannte, dass dieser Stammbaum dazu verwendet werden könnte, die Anzahl der rezessiven Krankheitsmutationen abzuschätzen, die von den Gründern der Gruppe im 18. und 19. Jahrhundert getragen wurden. Diese Berechnung war möglich, weil Obers Team und andere medizinische Forscher umfassende Aufzeichnungen über die Häufigkeit von Störungen gesammelt hatten, die Sterilität oder Tod im Kindesalter in der Studienpopulation verursachen.

Unter Verwendung dieser Informationen schätzte das Team, dass es etwa drei Mutationen dieses Typs für jeweils fünf Personen unter den ursprünglichen Gründern gab. Aber das zählte nur Mutationen, die Kindern erlauben, zwei Kopien zu tragen, um mindestens bis zur Geburt zu überleben. Auf der Grundlage von Schätzungen des Anteils rezessiver Mutationen, die während der fetalen Entwicklung zum Tod führten, gelangte das Team zu dem Schluss, dass jeder Gründer etwa ein bis zwei rezessive Mutationen trug, die Sterilität oder Tod vor der Adoleszenz verursachen.

"Diese Zahl ist wahrscheinlich niedriger als der reale Durchschnitt für die meisten Populationen, aber es ist in der richtigen Arena", sagte Gao. "Am wichtigsten ist, dass es im Gegensatz zu früheren Schätzungen nicht von sozioökonomischen Faktoren beeinflusst wird."

Gao erklärte, dass isolierte Gründerpopulationen wie die der Studie voraussichtlich weniger schädliche rezessive Mutationen aufweisen als die Allgemeinbevölkerung, was einer von mehreren Gründen ist, warum wir im Durchschnitt eine etwas höhere Anzahl als ein bis zwei Mutationen erwarten. Diese Zahl schließt auch rezessive Mutationen auf den Geschlechtschromosomen aus.

Gao warnt davor, dass die Anzahl der rezessiven Krankheitsmutationen von Person zu Person variieren wird und dass die neue Zahl nicht unbedingt hilft, das Risiko eines bestimmten Paares für die Weitergabe einer genetischen Störung vorherzusagen. Sie weist auch darauf hin, dass die meisten Kindersterblichkeit weltweit durch nicht-genetische Faktoren wie Ernährung und Infektionskrankheiten verursacht wird, und nicht durch Erbkrankheiten.

Überraschenderweise ist die rezessive Krankheits-Mutationsschätzung für Menschen ähnlich derjenigen von Fruchtfliegen- und Fischarten, obwohl diese Organismen alle unterschiedliche Gesamtgenomgrößen aufweisen. "Wir verstehen noch nicht, warum die Anzahl der rezessiven Letalmutationen in weit entfernten Organismen relativ konstant ist", sagte Gao. "Es ist eine interessante evolutionäre Frage für weitere Forschung."