Das genetische Geheimnis der Behcet-Krankheit entfaltet sich entlang der alten Seidenstraße

Anonim

Forscher haben vier neue Regionen im menschlichen Genom identifiziert, die mit der Behcet-Krankheit in Verbindung stehen, einem schmerzhaften und potenziell gefährlichen Zustand, der vorwiegend bei Menschen mit Vorfahren entlang der Seidenstraße gefunden wird. Fast 2.000 Jahre lang nutzten die Händler dieses 4.000 Meilen lange Netzwerk, das den Fernen Osten mit Europa verband, um Güter, Kultur und, im Fall der Seidenstraße, Gene auszutauschen. Wissenschaftler des National Institutes of Health und ihre türkischen und japanischen Mitarbeiter veröffentlichten ihre Ergebnisse in der Online-Ausgabe von Nature Genetics vom 6. Januar 2013.

Benannt nach dem türkischen Arzt, der es 1937 beschrieben hat, wird die Behcet-Krankheit (ausgesprochen BET-chets) durch komplexe genetische und Umweltfaktoren ausgelöst und verursacht eine Entzündung der Blutgefäße in verschiedenen Teilen des Körpers. Häufige Symptome sind schmerzhafte Mund- und Genitalverletzungen sowie Augenentzündungen, die zur Erblindung führen können. In einigen Fällen kann es lebensbedrohlich sein und Blutgefäße im Gehirn, in der Lunge und anderen lebenswichtigen Organen beeinträchtigen. Etwa 1 von 250 Menschen in der Türkei haben Behcet-Krankheit; andere mit der Krankheit sind größtenteils in Regionen entlang der Seidenstraße gefunden.

Es wird angenommen, dass genetische Faktoren eine Rolle bei der Empfänglichkeit für die Behcet-Krankheit spielen, wobei die menschliche Leukozyten-Antigen (HLA) -B-51-Genregion des Genoms ungefähr 20 Prozent des genetischen Risikos für die Krankheit ausmacht. Forscher kennen den Verein HLA B-51 seit etwa 40 Jahren. Vor zwei Jahren identifizierte das Forscherteam Genverknüpfungen an zwei anderen spezifischen Chromosomenorten oder Loci.

"Die aktuelle Studie stellt einen wichtigen Fortschritt dar, da sie das Spektrum der mit Morbus Behcet verbundenen Genorte dramatisch erweitert", sagte Dan Kastner, MD, Ph.D., wissenschaftlicher Direktor des Intramural Research Program am National Human Genome Research Institute und Senior Autor der Studie. "Diese neu entdeckten genetischen Assoziationen stellen eine Verbindung zwischen der Behcet-Krankheit und anderen häufigeren Krankheiten her und lassen dadurch neue Therapien für die Behcet-Krankheit erkennen. Darüber hinaus stellen zwei der neu entdeckten Gene eine faszinierende Verbindung zwischen Genen und Mikroben in unserer Umwelt her."

Die Forscher führten eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) durch, an der 1.209 von Behcet-Krankheit betroffene türkische Menschen und 1.278 unbeeinträchtigte Türken - alle Einwohner des Landes - teilnahmen. Sie untersuchten viele Punkte des menschlichen Genoms, die als Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) bezeichnet werden, wobei jeder SNP einen Unterschied in einem einzelnen DNA-Baustein, einem so genannten Nukleotid, darstellt. Die Forscher verglichen dann SNP Unterschiede zwischen Menschen mit und ohne Krankheit.

Von fast 800.000 SNPs, Forscher entdeckt und kartiert eine kleine Anzahl, die in denen mit Morbus Behcet gefunden werden, mit einer signifikant höheren Rate als in denen ohne die Krankheit, was darauf hindeutet, dass die Variante oder eine andere in der Nähe der Krankheit beiträgt.

"Jeder der genetischen Faktoren kann ein wenig zum Gesamtrisiko einer Krankheit beitragen", sagte Elaine F. Remmers, Ph.D., wissenschaftliche Mitarbeiterin an der Sektion für Entzündungskrankheiten bei NHGRI und studierte Co-Autorin. "Wir identifizieren sie auch in Signalwegen, die für die Entwicklung entzündlicher Erkrankungen wichtig sind."

Sie stellte fest, dass nicht alle der 800.000 analysierten Genvarianten direkt genotypisiert waren. Bei der Genotypisierung wird die DNA einer Person an einer Stelle untersucht, an der bekanntermaßen eine Variation auftritt. Stattdessen nutzte das Team die Strategie, zu unterstellen oder zu vermuten, dass es Genotypen gibt, die es wert sind, nahe bekannten Varianten untersucht zu werden.

"Das hat sehr gut für uns funktioniert", sagte Dr. Remmers. "Wir fanden heraus, dass unsere vorhergesagten Genotypen ziemlich gut waren und dass die Assoziationen, die wir fanden, sowohl in den vorhergesagten als auch in den experimentell bestätigten Genotypen ziemlich ähnlich waren."

Es ist bereits bekannt, dass jede der vier neu identifizierten Genregionen eine Rolle bei der Immunregulation spielt. Die genetischen Assoziationen haben dazu beigetragen, die Behcet-Krankheit mit häufiger auftretenden Entzündungszuständen wie Psoriasis, entzündlichen Darmerkrankungen und einer Form der spinalen Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis, zu klassifizieren.

Unter den neu identifizierten Regionen fanden die Forscher:

  • Ein wichtiger Zusammenhang zwischen Behcet-Krankheit und einem Gen namens ERAP1. ERAP1 kodiert für ein Molekül, das mikrobielle Proteine ​​in weißen Blutkörperchen verarbeitet. Varianten dieses Proteins können zu einer mehr oder weniger effizienten Verarbeitung von mikrobiellen Proteinen führen, bevor sie auf HLA-Moleküle geladen werden, um sie dem Immunsystem zu präsentieren. Die in dieser Studie identifizierten ERAP1-Varianten erhöhen das Risiko für Morbus Behcet, jedoch nur bei Patienten mit einem spezifischen HLA-Typ, HLA-B51, der zuvor mit der Behcet-Krankheit in Verbindung gebracht wurde. Dr. Kastner spekuliert, dass die ERAP1-Variante, die mit der Behcet-Krankheit assoziiert ist, mikrobielle Proteine ​​so prozessiert, dass sie auf das HLA-B51-Molekül geladen werden können, um eine abnormale Immunantwort auszulösen. Die gleiche Variante von ERAP1, die mit Morbus Behcet assoziiert ist, schützt vor ankylosierender Spondylitis und Psoriasis, aber nur bei Menschen mit den HLA-Typen, die mit diesen Krankheiten assoziiert sind.
  • Eine signifikante Assoziation der Behcet-Krankheit mit Varianten in der Nähe des CCR1-Gens. Proteine, die von diesem Gen kodiert werden, helfen infektions-bekämpfenden Blutzellen, zu Stellen eindringender Mikroorganismen zu wandern. Wenn diese Funktion gestört ist, können die Mikroorganismen eine anhaltende Entzündungsreaktion auslösen.
  • Eine Assoziation der Erkrankung mit Varianten im KLRC4-Gen. Die Funktion des Rezeptorproteins, das von diesem Gen kodiert wird, ist nicht gut verstanden, aber die Forscher vermuten, dass es wichtig sein könnte, weiter zu forschen, da es in einer Studie über Türkisch in der genomischen Region mit dem stärksten Beweis für die Verknüpfung mit einem Krankheitsgen lokalisiert ist Familiengeschichten, in denen Mitglieder manchmal eine seltene familiäre Form der Behcet-Krankheit haben.
  • Eine Assoziation mit dem STAT4-Gen, bei der verschiedene Varianten in der Nähe des Genoms das Risiko für Autoimmunkrankheiten, einschließlich rheumatoider Arthritis und Lupus, erhöhen.
"Wir sind unglaublich aufgeregt über diese neuesten Erkenntnisse", sagte Dr. Kastner. "In Kombination mit unseren Studien vor zwei Jahren sprechen die aktuellen genetischen Daten stark für einen kausalen Zusammenhang zwischen Morbus Behcet und Erkrankungen wie Spondylitis ankylosans, Psoriasis und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Dies lässt die Hoffnung aufkommen, dass einige der Behandlungen erfolgreich waren Die Wirksamkeit dieser anderen Krankheiten bei der Behcet-Krankheit wird sich als nützlich erweisen und hilft, Leiden zu lindern und Sterblichkeit zu verhindern. "