Fußsoldaten des Immunsystems: Das antivirale IFIT-Protein erkennt fremde RNA und blockiert Virusinfektionen

Anonim

Forscher der McGill University und des Forschungszentrums für Molekulare Medizin (CeMM) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften haben den molekularen Bauplan hinter dem IFIT-Protein entdeckt. Dieses Schlüsselprotein ermöglicht es dem menschlichen Immunsystem, Viren zu erkennen und Infektionen vorzubeugen, indem es als Fußsoldaten den Körper vor Infektionen schützt. Sie erkennen fremde virale Ribonukleinsäure (RNA), die von dem Virus produziert wird, und fungieren als Verteidigermoleküle, indem sie sich potentiell an das Genom des Virus binden und verhindern, dass es Kopien von sich selbst bildet, wodurch eine Infektion blockiert wird. Die Ergebnisse sind ein vielversprechender Schritt zur Entwicklung neuer Medikamente zur Bekämpfung einer Vielzahl von Erkrankungen des Immunsystems.

Die Entdeckung wurde von Teams gemacht, die von Bhushan Nagar, einem Professor am Department of Biochemistry an der McGill Fakultät für Medizin, und Dr. Giulio Superti-Furga am CeMM geleitet wurden. Aufbauend auf der CeMM-Entdeckung 2011 von Dr. Andreas Pichlmair, dass IFIT-Proteine ​​unerwarteterweise direkt mit der viralen RNA interagieren, um ihre Replikation zu inhibieren, enthüllt die neueste Entdeckung der Gruppe den molekularen Mechanismus, wie IFIT-Proteine ​​nur die virale RNA einfangen und von normalen Molekülen unterscheiden zum Gastgeber. Ihre Forschung wird am 13. Januar in der Zeitschrift Nature veröffentlicht werden.

"Die Infektion durch Krankheitserreger wie Viren und Bakterien wird von einer Schicht des Immunsystems erfasst, die aus wächterähnlichen Proteinen besteht, die ständig nach aus dem Erreger stammenden Fremdmolekülen Ausschau halten", erklärt Prof. Nagar. "Sobald das Pathogen nachgewiesen ist, wird eine schnelle Reaktion durch die Wirtszelle ausgelöst, was die Produktion einer Reihe von Verteidigermolekülen einschließt, die zusammenarbeiten, um die Infektion zu blockieren und zu entfernen. Die IFIT-Proteine ​​sind Schlüsselelemente dieser Verteidigermoleküle."

Wenn ein Virus in eine Zelle eindringt, kann es fremde Moleküle wie RNA mit drei Phosphatgruppen (Triphosphat) erzeugen, die an einem Ende exponiert sind, um sich selbst zu replizieren. Triphosphorylierte RNA unterscheidet virale RNA von der im menschlichen Wirt gefundenen RNA. Während dieser Zeit sind die Rezeptoren des angeborenen Immunsystems in der Regel in der Lage, die fremden Moleküle aus dem Virus nachzuweisen und Signalkaskaden in der Zelle einzuschalten, die zum Einschalten eines antiviralen Programms sowohl innerhalb der infizierten als auch in der Nähe nicht infizierter Zellen führen. Hunderte von verschiedenen Proteinen werden als Teil dieses antiviralen Programms produziert, die zusammenarbeiten, um der Virusinfektion zu widerstehen.

Im Nagar-Labor nutzte McGill-Doktorand Yazan Abbas ein Arsenal biophysikalischer Techniken, insbesondere Röntgenkristallographie, um das IFIT-Protein direkt beim Erkennen der fremden RNA einzufangen. Die Arbeit beleuchtete die Wechselwirkung zwischen IFITs und RNAs. Die Forscher stellten fest, dass IFIT-Proteine ​​eine spezifische Bindungstasche entwickelt haben, die chemisch kompatibel und groß genug ist, um nur an das triphosphorylierte Ende der viralen RNA zu passen. Die menschliche RNA ist nicht in der Lage, eng mit dieser Tasche zu interagieren, wodurch Autoimmunreaktionen umgangen werden.

"Sobald das IFIT-Protein an der viralen RNA festklemmt, wird die RNA vermutlich daran gehindert, von dem Virus für seine eigene Replikation verwendet zu werden", sagt Superti-Furga, "da viele Viren, wie Influenza und Tollwut, auf Triphosphat-RNA angewiesen sind Für ihren Lebenszyklus haben diese Ergebnisse weitreichende Auswirkungen auf das Verständnis, wie unsere Zellen mit Viren interagieren und sie bekämpfen. "

Diese Arbeit könnte dazu beitragen, die Entwicklung neuer Medikamente zur Bekämpfung einer Vielzahl von Störungen des Immunsystems voranzutreiben. "Unsere Ergebnisse werden für die Entwicklung neuartiger Medikamente, die auf IFIT-Proteine ​​gerichtet sind, nützlich sein, insbesondere in Fällen, in denen es notwendig ist, die Immunantwort wie Entzündungen oder Krebstherapie zu dämpfen", sagt Nagar.