Die Reaktion der Grippe auf neue Medikamente wird erforscht

Anonim

Das neue Influenza- Medikament Xofluza, entwickelt vom japanischen Pharmakonzern Shionogi, wurde im Februar 2018 in Japan für den klinischen Einsatz zugelassen. Wissenschaftler des EMBL Grenoble haben nun die Wirkungsweise des Medikaments im Detail untersucht und mögliche Mechanismen aufgedeckt, durch die es zu einer Virusresistenz kommt könnte entstehen. Scientific Reports veröffentlichte am 25. Juni die Ergebnisse dieser Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern des EMBL und Shionogi.

Jedes Jahr sind weltweit 290.000 bis 650.000 Todesfälle und 3 bis 5 Millionen schwere Erkrankungen mit einer Grippe verbunden, einer Infektionskrankheit, die durch die Influenzaviren A und B verursacht wird. Impfstoffe und antivirale Medikamente sind gegen Grippe erhältlich, aber Virusstämme mit Resistenz gegen diese Drogen tauchen auf. Die Notwendigkeit für ein wirksames Medikament mit einem neuartigen Wirkungsmechanismus ist hoch.

Erste Grippe-Droge mit einer neuen Wirkungsweise seit den 1990er Jahren

Xofluza (Baloxavir Marboxil) ist das erste völlig neue Anti-Influenza-Medikament, das seit den 1990er Jahren für den klinischen Einsatz zugelassen ist. Der Körper metabolisiert Xofluza zu Baloxavirsäure, die ein wichtiges virales Enzym, die Influenza-Polymerase, hemmt. Wenn dieses Enzym inaktiviert ist, kann das Virus nicht replizieren und eine Infektion kann nicht fortschreiten. Klinische Studien an gesunden Patienten von Shionogi haben gezeigt, dass eine orale Dosis von Xofluza die Virusproduktion wirksam reduziert und die Symptome lindert.

In der aktuellen Arbeit beschäftigten sich Forscher am EMBL-Standort in Grenoble und Shionogi mit der Wirkungsweise der Droge und möglichen Mechanismen, durch die eine Virusresistenz entstehen könnte. Während zweier klinischer Studien nahmen Shionogi-Wissenschaftler Nasen- und Rachenabstriche von Patienten vor und nach der Behandlung mit Xofluza und sequenzierten die virale RNA. Sie zeigten, dass bei einer Minderheit von behandelten Patienten eine spezifische Mutation im Polymeraseenzym des Virus vorkommt. "Diese Mutation macht das Virus rund 30 bis 50 mal weniger anfällig für das Medikament. Diese Mutation verursachte jedoch auch eine Beeinträchtigung der Virusreplikation und schien bisher keine negativen Auswirkungen auf das Behandlungsergebnis zu haben", sagt Shinya Omoto, Co -Entsprechender Autor der Zeitung und ein Mitglied des Shionogi-Teams.

Kleine Veränderung, große Wirkung

Stephen Cusacks Gruppe am EMBL Grenoble bestimmte Kristallstrukturen des Medikaments, das an die typische Polymerase des Virus sowie an die mutierte Polymerase gebunden war. Die Mutation führt nur zu einer sehr kleinen Strukturveränderung: Eine Aminosäure wird in eine andere mutiert, nur um eine einzige Methylgruppe kleiner. Cusack: "Diese scheinbar geringfügige Veränderung führt jedoch zu einem verminderten Kontakt zwischen der Polymerase und dem Medikament und schwächt die Wirkung des Medikaments. Allerdings zahlt das Virus einen Preis, um das Medikament zu entkommen, da die gleiche Mutation die Aktivität der Polymerase senkt Dies bedeutet, dass das mutierte Virus weniger effektiv bei der Replikation ist. Es ist daher unsicher, ob sich dieses Xofluza-resistente Virus jemals ausbreiten wird. "

Das Wissen aus diesem Artikel kann bereits verwendet werden, um zu versuchen, das Medikament weiter zu optimieren und zu verbessern. Aber bevor XOFLUZA definitiv über die Möglichkeit der Entwicklung von Resistenzen aussagt, muss er von vielen Menschen auf der ganzen Welt verwendet werden. "Nur so können wir herausfinden, ob sich Widerstand ausbreitet und zum Problem wird", erklärt Cusack. "Das herauszufinden könnte mehrere Jahre dauern, aber zumindest wissen wir, welche Mutationen wir überwachen müssen. In unserem Labor am EMBL Grenoble werden wir weiter an der Influenza-Polymerase arbeiten, um die Entwicklung der nächsten Generation von Grippemedikamenten zu unterstützen. "