Evolutionäre Veränderungen im menschlichen Gehirn können zu bipolarer Störung und Schizophrenie geführt haben

Evolutionäre Veränderungen im menschlichen Gehirn können zu bipolarer Störung und Schizophrenie geführt haben

Human Evolution: Crash Course Big History #6 (April 2019).

Anonim

Die gleichen Aspekte relativ neuer evolutionärer Veränderungen, die uns anfällig für Rückenschmerzen und impaktierte dritte Molaren machen, haben möglicherweise lange, nicht kodierende DNA-Abschnitte erzeugt, die Individuen für Schizophrenie, bipolare Störungen und andere neuropsychiatrische Erkrankungen prädisponieren.

Eine Studie, die am 9. August im American Journal of Human Genetics veröffentlicht wurde, identifiziert eine ungewöhnlich lange Reihe von Tandem-Wiederholungen, die nur innerhalb der menschlichen Version eines Gens gefunden werden, das den Kalziumtransport im Gehirn steuert.

"Veränderungen in der Struktur und Sequenz dieser Nukleotid-Arrays haben wahrscheinlich zu Veränderungen der CACNA1C-Funktion während der menschlichen Evolution beigetragen und können das neuropsychiatrische Krankheitsrisiko in modernen menschlichen Populationen modulieren", sagt Senior-Autor David Kingsley, Professor für Entwicklungsbiologie an der Stanford University.

Häufige Beschwerden wie Probleme des unteren Rückens, des Knies und des Fußes sind wahrscheinlich auf den Übergang zum aufrechten Gang zurückzuführen; Impaktierte Weisheitszähne können an die kleineren Kiefer des Menschen und kürzliche Änderungen in der Ernährung gebunden sein. Kingsley stellt die Hypothese auf, dass die Prävalenz neurologischer Erkrankungen bei modernen Menschen aus neueren evolutionären Veränderungen in Genen resultieren könnte, die die Größe, Konnektivität und Funktion des Gehirns steuern.

Bipolare Störungen und Schizophrenie betreffen mehr als 3 Prozent der Bevölkerung weltweit.

Fehlende Daten

Tandem-Wiederholungen sind wiederholte Längen von DNA, die entweder innerhalb oder außerhalb einer Kodiersequenz eines Gens vorkommen. Es wurde angenommen, dass sie individuelle Variationen individueller komplexer neurologischer Funktionen erklären und als "Einstellknöpfe" für die Modulation der Genexpression fungieren können. Die Tandem-Repeats können die CACNA1C-Funktion beeinflussen, selbst wenn die kodierende Region des Gens selbst frei von Mutationen ist.

Die meisten genetischen Studien konzentrieren sich darauf, wie einfache Buchstabenaustausche im DNA-Code Krankheiten verursachen. Noch 15 Jahre nach der Kartierung des menschlichen Genoms sind Regionen des menschlichen Genoms noch weitgehend unerforscht, fehlen oder sind zu wenig erforscht, sagt Kingsley. Insbesondere können große Regionen mit wiederholter Sequenz schwierig in Bakterien zu vermehren und korrekt zusammenzubauen sein. Viele dieser Regionen unterscheiden sich ebenfalls erheblich zwischen Individuen und können zu wichtigen phänotypischen Merkmalen und Krankheitsempfindlichkeiten bei Menschen und anderen Organismen beitragen.

Nach der Identifizierung einer großen Diskrepanz zwischen dem menschlichen Standardreferenzgenom und den Mengen an DNA-Sequenzablesungen, die von einem Schlüsselkanal des Calciumkanals stammen, der zuvor mit psychischen Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde, führten Janey Song und Craig Lowe weitere Studien an 181 humanen Zelllinien und Postmortem durch Hirngewebeproben. Sie fanden lange DNA-Abschnitte - zehn- bis hundertmal länger und komplexer als erwartet -, die viele variante Nukleotid-Basenpaare enthielten, die in einer nicht-kodierenden Region des CACNA1C-Gens eingebettet waren.

Verschiedene Versionen der stark wiederholten Sequenzen zeigten unterschiedliche Fähigkeiten zur Aktivierung der Genexpression und waren eng mit genetischen Markern der bipolaren Krankheits- und Schizophrenie-Krankheitsanfälligkeit in Menschen verbunden. Solche "versteckten Varianten" könnten das Risiko von psychiatrischen Erkrankungen bei Patienten, deren DNA-Profil ansonsten unauffällig ist, erhellen, sagt er.

Kingsley, ein Forscher des Howard Hughes Medical Institute, sagt, dass die Klassifizierung von Patienten anhand ihrer wiederholten Arrays dazu beitragen könnte, diejenigen zu identifizieren, die am ehesten auf bestehende Kalziumkanalmedikamente ansprechen. Diese Medikamente haben bisher gemischte Ergebnisse gezeigt, bemerkt er, und weitere Studien sind notwendig, um zu klären, ob Patienten mit einer genetischen Variation von CACNA1C zu viel oder zu wenig Calciumkanalaktivität haben. "Wir hoffen, dass das auf Genotypen basierende Targeting von Medikamenten zu verbesserten zukünftigen Behandlungen führen wird", sagt er.

Evolutionäre Nebenprodukte

Kingsley sagt, dass die großen strukturellen Arrays, die im CACNA1C-Gen gefunden werden, einzigartig für den Menschen sind, was die Frage aufwirft, ob wir aus dieser erweiterten genetischen Sequenz einen evolutionären Vorteil ziehen, obwohl dies unsere Anfälligkeit für neuropsychiatrische Erkrankungen erhöht.

Sein Team plant, die Effekte auf die neurale Differenzierung, die Erregbarkeit der Zellen und die Schaltkreisbildung im Gehirn zu untersuchen, indem ganze Wiederholungs-Arrays aus CACNA1C in Tiermodellen und kultivierten Zellen hinzugefügt und entfernt werden.