Epigenetik-Studie hilft, die Suche nach Autismus Risikofaktoren zu konzentrieren

Epigenetik-Studie hilft, die Suche nach Autismus Risikofaktoren zu konzentrieren

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Anonim

Wissenschaftler haben lange versucht, die Ursachen von Autismus-Spektrum-Störung zu bestimmen. Jüngste Studien haben die Suche nach genetischen Verbindungen von der Identifizierung von Genen hin zur Epigenetik, der Untersuchung von Faktoren, die die Genexpression kontrollieren, und von chemischen Modifikationen der DNA und der damit verbundenen Proteine ​​erweitert. Die Herausforderung besteht darin, zu wissen, wo wir suchen müssen, da unser Genom aus mehr als drei Milliarden Nukleotiden oder Bausteinen der DNA besteht.

Jetzt hat eine bahnbrechende Studie von Forschern der Washington State University und anderswo den Fokus auf die Suche nach epigenetischen Mechanismen im Zusammenhang mit Autismus gebracht. Die Arbeit wurde am 16. Januar in Science Signaling veröffentlicht und identifiziert mehr als 2.000 regulatorische Regionen (DNA-Regionen, die die Genexpression kontrollieren), die am Lernen beteiligt sind und stark mit Autismus in Verbindung stehen. Weitere Untersuchungen in einer dieser Regionen ergaben eine genetische Mutation, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Autismus verbunden ist.

"Unsere Proof-of-Concept-Studie zeigt, dass es möglich ist, genetische Komponenten des Autismus außer Kontrolle zu bringen, die zu Verbesserungen in der Diagnose und Behandlung von Autismus führen können", sagte Co-Autorin Lucia Peixoto, Assistenzprofessorin bei das WSU Elson S. Floyd College of Medicine, das die Studie durchgeführt und die Daten analysiert hat.

Sie sagte, dass die Mehrheit der menschlichen krankheitsverursachenden Mutationen außerhalb von Genen vermutet wird, die nur 2 Prozent unseres Genoms ausmachen.

Über die Gene hinaus schauen

Schätzungsweise zwei Millionen Amerikaner sind von Autismus betroffen. Etwa die Hälfte von ihnen hat Lernschwierigkeiten, weshalb das Forschungsteam auf Lernen und Gedächtnis ausgerichtet war, um ihre Forschungsfrage anzugehen. Es ist bekannt, dass Lernen epigenetische Regulationsänderungen in den regulatorischen Regionen der DNA erfordert, die zu Veränderungen in der Genexpression führen, die die Bildung von Langzeitgedächtnis führen. Um herauszufinden, welche regulatorischen Regionen mit Autismus assoziiert sind, stellten sie die Hypothese auf, dass die gleichen regulatorischen Regionen, die am Lernen und Gedächtnis beteiligt sind, auch mit Autismus in Verbindung gebracht werden können.

Die Forscher führten ein klassisches Konditionierungsexperiment durch, in dem Mäuse in eine Kiste gelegt und mit einem kleinen Schock behandelt wurden. Als die Mäuse nach 24 Stunden in dieselbe Schachtel gelegt wurden, hatten sie gelernt, die Schachtel mit dem unangenehmen Schock zu assoziieren und würden gefrieren. Die Forscher analysierten dann DNA aus dem Hippocampus - einem Gehirnbereich, der für das Gedächtnis wichtig ist -, um lerninduzierte Veränderungen der Zugänglichkeit von Chromatin zu identifizieren.

Chromatin hilft, die langen DNS-Stränge in eine kompakte, dichte Form zu bringen, so dass sie in die Zellen passt. Es öffnet und schließt, um während der Transkription Zugang zu bestimmten Genen zu ermöglichen, was im Wesentlichen die Aktivität dieser Gene kontrolliert.

Die Ergebnisse der Experimente deuten darauf hin, dass das Lernen die Zugänglichkeit von Chromatin an bestimmten Stellen im Genom erhöht. Um die Regionen zu ermitteln, in denen diese Veränderungen stattfanden, führten die Forscher ein zweites Experiment mit demselben Design durch und analysierten die Daten auf Genexpressionsniveaus. Sie entwickelten dann ein neues Bioinformatik-Tool namens Differential Enrichment Scan. Das Tool ermöglichte es ihnen, die kombinierten Datensätze zu betrachten, um mit einem hohen Grad an Selbstvertrauen 2.365 Regionen zu identifizieren, die durch Lernen reguliert werden.

Eine weitere Analyse mit Daten aus dem Encyclopedia of DNA Elements-Konsortium bestätigte, dass die Regionen, die während des Lernens zugänglich gemacht wurden, während der Entwicklung auch größtenteils zugänglich sind. Als nächstes suchte das Team nach Genen in der Nähe der identifizierten Regionen und stellte fest, dass viele von ihnen bekannte Risikogene für Autismus-Spektrum-Störung sind.

Schließlich versuchten sie, einen genetischen Risikofaktor für Autismus in einer der regulatorischen Regionen zu finden, indem sie einen genetischen Faktor auswählten, der mit dem bekannten Autismus-Risiko-Gen Shank3 assoziiert ist. Innerhalb der Shank3-Promotor-6-Region identifizierten sie einen einzelnen Nukleotidpolymorphismus (oder SNP, eine häufige Art genetischer Variation), der als rs6010065 bekannt ist. Bei der Analyse genomischer Daten aus einer klinischen Studie an 554 Kindern mit Autismus und 214 gesunden Kontrollpersonen fanden sie heraus, dass rs6010065 tatsächlich mit Autismus-Spektrum-Störungen assoziiert ist.

"Eine der größten Herausforderungen in der Genetik von Krankheiten besteht darin, die Rolle der großen Teile des Genoms zu verstehen, die die Genexpression regulieren. Unsere Arbeit legt nahe, dass die Untersuchung aktivitätsabhängiger Veränderungen der Chromatinzugänglichkeit den Schlüssel zum Verständnis der Funktion dieser Krankheit liefern könnte." Dunkle Materie 'des Genoms und könnte neue Einblicke in die Natur von Autismus und anderen neurologischen Entwicklungsstörungen liefern ", sagte Ted Abel, Roy J. Carver, Lehrstuhl für Neurowissenschaften und Direktor des Iowa Neuroscience Institute an der University of Iowa. Abel und Peixoto arbeiteten an diesen Studien mit, die begonnen wurden, als beide an der Universität von Pennsylvania waren.

Die Belastung von Familie und Einzelpersonen erleichtern

Peixoto sagte, ihre Arbeit öffnet die Tür für Wissenschaftler, um weiter in die anderen regulatorischen Regionen zu tauchen, die in der Studie identifiziert wurden, was unser Verständnis der genetischen Faktoren, die an Autismus mit Lernbehinderung beteiligt sind, verbessert. Sie sagte, der gleiche Ansatz könnte auch verwendet werden, um regulatorische Regionen zu identifizieren, die an anderen Verhaltensweisen beteiligt sind, die bei Autismus gestört sind - wie Schlaf und soziale Interaktion - und um nach Mutationen in diesen Bereichen zu suchen.

Auf der anderen Seite könnten die Arbeiten der Forscher zu beschleunigten Diagnosen führen; bessere Vorhersagen der Schwere; verbessertes Timing und Effektivität von Verhaltensinterventionen; und die Entwicklung von Medikamenten, die die Auswirkungen von genetischen Mutationen im Zusammenhang mit Autismus lindern könnten.

"Letztendlich ist unser Ziel, Wege zu finden, die Belastung der Familien zu reduzieren und Menschen mit Autismus zu helfen, funktioneller zu sein und eine bessere, glücklichere Erfahrung zu haben", sagte Peixoto.