Medikament schützt Neuronen bei Parkinson-Krankheit

Medikament schützt Neuronen bei Parkinson-Krankheit

Berries vs. Pesticides in Parkinson’s Disease (April 2019).

Anonim

Die systemische Behandlung von Tiermodellen mit Israpidin, einem Kalziumkanal-Inhibitor, reduzierte den mitochondrialen Stress, der die Parkinson-Krankheit verursachen könnte, laut einer Northwestern-Medicine-Studie, die im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht wurde .

Diese Ergebnisse sind ein gutes Zeichen für die STEADY-PD III-Studie, eine landesweite klinische Studie, die Isradipin bei Patienten an Northwestern und über 50 anderen Standorten in den Vereinigten Staaten testet, so D. James Surmeier, Ph.D., Vorsitzender und Nathan Smith Davis Professor Physiologie und leitender Autor der Studie

"Offensichtlich sind Menschen komplizierter als Mäuse, aber wir hoffen, dass der Prozess positiv ausfällt", sagte Surmeier.

Laut Surmeier ist Isradipin in letzter Zeit als mögliche Behandlung für die Parkinson-Krankheit im Frühstadium aufgetaucht. Ursprünglich sollte es zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt werden, um das Risiko von Herzinfarkten oder Schlaganfällen zu reduzieren. Patienten, die dieses Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck einnahmen, wiesen jedoch auch niedrigere Parkinson-Werte auf - für Neurologen und Neurowissenschaftler.

Wissenschaftler, die dieses Phänomen untersuchten, stellten die Hypothese auf, dass die niedrigeren Krankheitsraten möglicherweise durch die neuroprotektiven Wirkungen von Isradipin auf dopaminerge Neuronen verursacht wurden, deren Tod einen großen Anteil an den Parkinson-Symptomen hat.

Heiß laufen

Dopaminerge Neuronen sind entscheidend für die Mobilisierung von Regionen des Gehirns, die eine schnelle Reaktion auf Ereignisse ermöglichen. Als Konsequenz sind diese Neuronen immer "high alert". Um sicherzustellen, dass sie die Energie haben, die notwendig ist, um diese Wächterrolle zu spielen, halten dopaminerge Neuronen ihre mitochondrialen Kraftwerke bei fast voller Kapazität, sagte Surmeier.

"Sie stimmen die Zellatmung so ab, dass sie unabhängig von der Art der Nachfrage oder der unerwarteten Erregung ihre Arbeit fortsetzen können", sagte Surmeier.

Während es in Kampf-oder-Flug-Situationen nützlich ist, kann das "heiße" Laufen so lange toxische Verbindungen produzieren, die schließlich die Neuronen abtöten, wie es bei der Parkinson-Krankheit der Fall ist.

"Menschen sind im Allgemeinen nicht mehr mit dieser Art von Nachfrage konfrontiert", sagte Surmeier. "In unserer fernen Vergangenheit hatten wir überall unerwartete Gefahren und wir mussten bereit sein zu fliehen oder anzugreifen, wenn wir überleben sollten - das ist nicht mehr die Situation, besonders wenn du 50 Jahre alt bist."

In Experimenten hemmt Isradipin Calciumkanäle, die Mitochondrien stimulieren. Durch die Hemmung dieser Kanäle verlangsamt sich die mitochondriale Atmung und ihre Produktion von schädlichen Verbindungen sinkt.

Es war jedoch unklar, ob die Verabreichung von Israpidin an lebende Mäuse durch das Kreislaufsystem den gleichen Effekt erzielen würde - insbesondere wenn es über einen langen Zeitraum und in Dosen verabreicht wird, die von Menschen toleriert werden.

Von Mäusen zu Männern

In der aktuellen Studie behandelten die Wissenschaftler adulte Mäuse über eine Woche lang mit Isradipin und maßen dann den Kalziumspiegel in dopaminergen Neuronen mithilfe der Zwei-Photonen-Laser-Scanning-Mikroskopie - eine der ersten Studien zur quantitativen Bildgebung zur Messung des Kalziumspiegels in Zellen zu Surmeier.

Sie fanden heraus, dass die Calciumspiegel in dopaminergen Neuronen nach der Behandlung gesenkt wurden, was zeigt, dass die Calciumkanäle in lebenden Modellen inhibiert wurden. Zudem zeige dies, dass ein Medikament nicht zu einer Hochregulierung von Kalziumkanälen führte, die das Behandlungsziel unterminieren würden, erklärte Surmeier.

"Wenn man Zellen nervt, kompensieren sie das - wenn man ein Protein ausknockt, wird ein anderes Protein mit ähnlicher Funktion hochreguliert, um es zu kompensieren", sagte Surmeier. "Als das Gen für den Kanal, der Mitochondrien steuert, früh in der Entwicklung von dopaminergen Neuronen ausgeschaltet wurde, regulierten die Neuronen die Expression eines anderen Kanals hoch, der für den verlorenen Kanal aufgefüllt wurde."

Darüber hinaus fand die Studie heraus, dass die Mitochondrien von dopaminergen Neuronen, die mit Isradipin behandelt wurden, einen geringeren oxidativen Stress aufwiesen als in unbehandelten Neuronen.

Mit Hilfe einer genetisch kodierten Sonde zur Messung des mitochondrialen Umsatzes fanden sie heraus, dass der hohe oxidative Stress in dopaminergen Neuronen mitochondrialen Schaden anrichtet und die Neuronen dazu veranlasst, diese Schlüsselorganellen häufiger als in anderen gesunden Neuronen zu ersetzen. Durch Verringerung des mitochondrialen Stresses reduzierte Isradipin die Schädigung der Mitochondrien und reduzierte den Umsatz.

"Wir verringerten den Schaden, der den Mitochondrien zugefügt wurde, soweit, dass dopaminerge Neuronen gleich aussahen wie Neuronen, die bei der Parkinson-Krankheit nicht verloren gehen", sagte Surmeier.

Außerdem gab es keine ernsthaften Nebenwirkungen und das Verhalten der Tiere war normal, was darauf hindeutet, dass die Therapie bei menschlichen Patienten funktionieren könnte. Diese Frage wird jedoch erst beantwortet, wenn die Ergebnisse der STEADY-PD III-Studie im Frühjahr 2019 vorliegen.

Tanya Simuni, MD, Leiter der Bewegung Störungen in der Ken & Ruth Davee Abteilung für Neurologie und Arthur C. Nielsen, Jr., Forschung Professor für Parkinson-Krankheit und Bewegungsstörungen, ist der primäre Ermittler der Multicenter-Studie vom National Institute of finanziert Neurologische Störungen und Schlaganfall.

"Diese Daten liefern zusätzliche starke präklinische Rationalität für die laufende Phase-III-Studie von Israpidin bei menschlichen Patienten", sagte Simuni. "Wir sind vorsichtig, da so viele Medikamente versagt haben, aber wenn sie erfolgreich sind, wird Isradipin das erste Medikament sein, das die Fähigkeit zeigt, das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit zu verlangsamen."

Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass eine einzelne Parkinson-Therapie eine magische Kugel ist - stattdessen betrachtet Surmeier Isradipin als Teil einer facettenreichen Therapie mit Komponenten, die auf verschiedene Elemente des Krankheitsmechanismus abzielen.

"Wenn man einige wenige Glieder in der Krankheitskette teilweise hemmen kann, ist der Nettoeffekt sehr groß, aber das Nebenwirkungsprofil ist überschaubar", sagte Surmeier. "Wir hoffen, dass Isradipin funktioniert, aber es ist wahrscheinlich eine optimale Therapie, die auf einige wenige Elemente abzielt."