Entdeckung der Kommunikationsverbindung zwischen Gehirnbereichen, die an Schizophrenie beteiligt sind

Anonim

Der präfrontale Kortex (PFC) spielt eine wichtige Rolle bei kognitiven Funktionen wie Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Entscheidungsfindung. Es wird angenommen, dass eine fehlerhafte Verkabelung zwischen PFC und anderen Gehirnbereichen zu einer Vielzahl von kognitiven Störungen führt. Störungen eines bestimmten Gehirnkreislaufs - zwischen dem PFC und einem anderen Teil des Gehirns, dem Thalamus - wurden mit Schizophrenie in Verbindung gebracht, aber die mechanistischen Details sind nicht bekannt. Jetzt haben Wissenschaftler des Cold Spring Harbor Laboratory eine hemmende Verbindung zwischen diesen Gehirnbereichen in Mäusen entdeckt, die das Timing des Informationsflusses in PFC steuern können. Diese Einsicht kann helfen zu erklären, was bei Schizophrenie schief läuft, und einen Weg zu neuen Behandlungen weisen.

Ein koronaler Abschnitt eines Mäusegehirns. Bo Li und seine Kollegen induzierten PV-Interneurone des medialen präfrontalen Cortex (mPFC), um einen rot fluoreszierenden Marker zu erzeugen, der alle Neuronen beleuchtet, die ihnen Input geben. Eine direkte Verbindung wird daher mit rot markierten Neuronen im Bild im mediodorsalen Thalamus (MD) impliziert. Lis Team hat einen hemmenden Kreislauf zwischen den beiden Gehirnregionen entdeckt, der bei Störungen möglicherweise kognitiven Störungen wie Schizophrenie unterliegt.

"Die PFC und Thalamus sind in Studien an Menschen sowie an Tiermodellen mit Schizophrenie in Verbindung gebracht worden", sagt CSHL Associate Professor Bo Li, "doch der Mechanismus, der der Kommunikation zwischen diesen beiden Bereichen zugrunde liegt, war unklar."

Der Thalamus fungiert als Gateway, durch das Informationen aus anderen Teilen des Gehirns gesammelt und verarbeitet werden, bevor sie an den Cortex gesendet werden. Diese thalamokortikale Schaltung wird oft durch inhibitorische Neuronen fein abgestimmt, die die Signalisierung zwischen Nachrichten-exzitatorischen Neuronen unterdrücken. Li und Kollegen konzentrierten sich auf Verbindungen zwischen Abschnitten des PFC und dem Thalamus, die als medialer präfrontaler Kortex (mPFC) und mediodorsaler Thalamus (MD) bezeichnet werden. Sie beobachteten einen Prozess, der Feedforward-Hemmung genannt wird, einen Mechanismus, bei dem ein Neuron ein benachbartes oder "stromabwärtiges" Neuron erregt, aber auch ein drittes Neuron rekrutiert, um das stromabwärts gelegene Ziel nach einer gewissen Verzögerung zu inhibieren.

Dieser Prozess öffnet ein schmales Zeitfenster, in dem das Zielneuron aktiviert werden kann. Wenn der Thalamus die von den Sinnen gesammelten Informationen weitergibt, bewirkt die Vorwärtskopplungshemmung das Ausfiltern von Fremdeingaben, was zu hochpräzisen Sinnesdarstellungen führt. Vor der aktuellen Forschung war nicht bekannt, ob ein ähnlicher inhibitorischer Mechanismus für die neurale Verbindung zwischen mPFC und MD existiert. Letzteres ist ein Bereich, der eher mit kognitiven Funktionen als mit sensorischen Prozessen verbunden ist.

Wie in einer heute im Journal of Neuroscience veröffentlichten Arbeit beschrieben, nutzten Li und seine Kollegen die optogenetische Stimulation, eine Technik, bei der Neuronen, die ein lichtempfindliches Protein exprimieren, mit Lichtimpulsen gesteuert werden, um Neuronen im Thalamus zu aktivieren. Diese Neuronen aktivierten wiederum zwei Zellklassen in den präfrontalen Kortex - inhibitorischen PV - Interneuronen sowie exzitatorischen Pyramidenneuronen. Das relative Timing ihrer Aktivierung legte Li's Team nahe, dass die hemmenden Zellen die Aktivität der exzitatorischen Zellen beeinflussen könnten. Das Team schlägt nun vor, dass PV-Interneurone den Zeitraum bestimmen können, in dem die Pyramidennexide exzitatorischen Input von Neuronen im Thalamus integrieren.

"Das derzeitige Problem bei der Behandlung von Schizophrenie ist der Mangel an Wirkstoffen, weshalb die Entdeckung dieses Mechanismus für die Krankheit aufregend ist", sagt Li. "Diese Arbeit ist nur der Anfang der Bemühungen, einen neuralen Signalweg anzugeben, der an Schizophrenie beteiligt ist und welche Veränderungen auf diesem Weg auftreten."

In zukünftigen Experimenten werden Li und sein Team in einem genetischen Mausmodell der Schizophrenie untersuchen, ob es bemerkenswerte Änderungen in der beobachteten Feedforward-Hemmung im MD-mPFC-Signalweg gibt. "Diese Forschung kann uns dazu führen, Methoden zu entwickeln, um alle Veränderungen, die wir im MD-mPFC-Signalweg im Tiermodell sehen, umzukehren und könnte zu verbesserten Therapeutika für diese Krankheit führen", sagt Li.