Krebs-Suppressor-Gen verbindet den Stoffwechsel mit zellulärer Alterung

Krebs-Suppressor-Gen verbindet den Stoffwechsel mit zellulärer Alterung

Die 5 Biologischen Naturgesetze - Die Dokumentation (April 2019).

Anonim

Das Tumorsuppressorprotein p53 ist ein attraktives Ziel für Arzneimittelentwickler. Dieser Weg erwies sich jedoch bisher als schwierig, da die meisten regulatorischen p53-Proteine ​​über Protein-Protein-Wechselwirkungen wirken, was im Gegensatz zu Enzymen für schlechte Zielmoleküle sorgt. Jetzt haben Forscher eine Klasse von p53-Zielgenen und regulatorischen Molekülen identifiziert, die vielversprechendere therapeutische Kandidaten darstellen.

Es ist vielleicht unmöglich, die Bedeutung des Tumorsuppressorgens p53 zu übertreiben. Es ist das am häufigsten mutierte Gen in menschlichen Tumoren. p53 hält präkanzeröse Zellen in Schach, indem es unter anderem Zellen auf der zellulären Ebene altern lässt. Der Verlust von p53 bewirkt, dass Zellen die zellulären Signale ignorieren, die normalerweise mutierte oder beschädigte Zellen zum Absterben bringen würden oder aufhören würden zu wachsen.

Kurz gesagt, der p53-Weg ist ein offensichtliches und attraktives Ziel für Arzneimittelentwickler. Aber diese Strategie erwies sich bisher als schwierig, da die meisten regulatorischen p53-Proteine ​​über Protein-Protein-Interaktionen wirken, die im Gegensatz zu Enzymen für schlechte Zielmoleküle sorgen.

Jetzt hat ein Team von Forschern der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania eine Klasse von p53-Zielgenen und regulatorischen Molekülen identifiziert, die vielversprechendere therapeutische Kandidaten darstellen.

Wie Xiaolu Yang, PhD, Professor für Krebsbiologie und Forscher am Penn's Abramson-Krebsforschungsinstitut und sein Team in einer Online-Publikation von Nature beschreiben, beteiligt sich p53 an einem molekularen Feedback-Kreislauf mit Malic-Enzymen und zeigt damit, dass auch die p53-Aktivität beteiligt ist bei der Regulierung des Stoffwechsels (Das Yang-Labor identifizierte in der Vergangenheit die Rolle von p53 im Glukosestoffwechsel.)

Die neuen Erkenntnisse legen nahe, dass p53 als molekularer Sensor für metabolischen Stress fungiert und erklärt, wie metabolischer Stress zu Seneszenz in Zellen führen kann.

"Wir haben einen wichtigen Regulationsmechanismus für p53 und einen Effektormechanismus für p53 entdeckt", sagt Yang.

Bezeichnenderweise identifizieren die Ergebnisse auch malische Enzyme als neue und potentiell nützliche pharmazeutische Ziele für die Antikrebs-Therapie sowie mögliche Mediatoren des normalen Alterungsprozesses - obwohl beide Möglichkeiten in der aktuellen Studie nicht angesprochen wurden.

Wenn Zellen beschädigt werden und präkanzerös sind, verhindert das p53-Protein, dass sich diese Zellen zu Tumoren entwickeln, indem sie die Zellen dazu veranlassen, sich zu seneszieren. Metabolische Signale regulieren auch Seneszenz, aber die molekularen Relais, die diese beiden Prozesse - Seneszenz und Metabolismus - verbinden, blieben unbekannt.

Yang und sein Team entschieden sich zu testen, ob ein Paar Enzyme, Malic Enzym 1 und Malic Enzym 2 (ME1 und ME2) beteiligt sein könnte. Malic-Enzyme recyceln Malat - ein intermediäres Molekül - in ein Endprodukt der Glykolyse - Pyruvat - und speichern dabei Energie. Malische Enzyme sind wichtig für die Anpassung des metabolischen Flusses, um den Bedarf der proliferierenden Zellen nach Energie und Biosynthese zu erfüllen. Somit sind diese zwei Enzyme auf den Energie- und Proliferationszustand der Zelle abgestimmt.

Yangs Team fand heraus, dass p53 die Expression von Äpfelsäure hemmt, so dass der Verlust von p53 den Überfluss an Äpfeln erhöht. Umgekehrt halten Malic Enzyme p53 in Schach; Der Verlust von Malic-Enzymen erhöht die p53-Aktivierung und induziert Seneszenz entweder durch Herunterregulierung eines p53-Inhibitors (Mdm2) oder durch Produktion von Sauerstoffradikalen. Die Überexpression von Äpfelsäureenzymen hemmt die Seneszenz.

Das Ergebnis, Yang erklärt, ist eine "feed-forward-Schleife", in der die Aktivierung von p53 unterdrückt Äpfelsäure-Enzym-Expression, Verringerung der Äpfelsäure-Enzym-Ebenen und weiter hochregulieren p53, was zu Seneszenz. Auf der anderen Seite hemmt die Hochregulierung von Malicenzymen p53. Die p53-Inhibition lockert den Einfluss des Proteins auf die Expression von Äpfelsäureenzymen, wodurch der Gehalt an Malicenzym erhöht werden kann.

"Das ist eine Schaltung", sagt er. "Wenn man diese Schleife durchläuft, erhält man eine ziemlich robuste Aktivierung."

Dieselben Ergebnisse wurden in Tiermodellen gezeigt, die in der Naturstudie beschrieben wurden. Der Verlust von entweder ME1 oder ME2 reduzierte das Tumorgewicht, sogar mit p53-Null-Tumorzellen, was auf eine zusätzliche p53-unabhängige Funktion von Malic-Enzymen hindeutet. Und die Überexpression von Malic-Enzymen führte zu substanzielleren Tumoren.

Laut Yang werden in der Studie Äpfelsäureenzyme als molekulare Akteure, die Seneszenz und metabolischen Zustand miteinander verbinden, untersucht. Diese Enzyme könnten möglicherweise als Anti-Krebs-Medikamente dienen, sagt er. Aber genauso wichtig können sie auch im normalen Prozess der Zellalterung eine Rolle spielen.

"Die Alterung schreitet auf zellulärer Ebene voran", sagt Yang, der feststellt, dass beträchtliche Forschungsergebnisse eine Korrelation zwischen Kalorienrestriktion und Lebensspanne gezeigt haben. "Wir haben vielleicht einen guten Ausgangspunkt gefunden, um zu verstehen, wie Alterung funktioniert."