Die Immunzellen des Gehirns können zu Überernährung und Gewichtszunahme führen

Die Immunzellen des Gehirns können zu Überernährung und Gewichtszunahme führen

Plant Based Symposium: Dr. Alan Goldhamer (with German subtitles) (Kann 2019).

Anonim

Immunzellen im Gehirn lösen eine Überernährung und Gewichtszunahme als Reaktion auf fettreduzierte Diäten aus, so eine neue Studie an Mäusen, die von Forschern der UC San Francisco und des Medical Center der Universität Washington geleitet und am 5. Juli online im Zellstoffwechsel veröffentlicht wurde.

Neuronen in einer Region an der Basis des Gehirns, bekannt als der Hypothalamus, der eine entscheidende Rolle beim Essen spielt, waren lange Zeit ein Ziel für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Fettleibigkeit. Aber die neue Studie legt nahe, dass im Gehirn residente Immunzellen, die Mikroglia genannt werden, auch Ziele für die Behandlung von Fettleibigkeit sein könnten, die viele Nebenwirkungen der heute klinisch verwendeten Adipositas-Medikamente vermeiden könnten.

"Mikroglia sind keine Neuronen, aber sie machen 10 bis 15 Prozent der Zellen im Gehirn aus", sagte Dr. med. Suneil Koliwad, Assistenzprofessor für Medizin am UCSF Diabetes Center und Co-Senior Autor der neuen Studie. "Sie stellen eine bisher unerschlossene und völlig neuartige Möglichkeit dar, das Gehirn gezielt anzugreifen, um Fettleibigkeit und ihre gesundheitlichen Folgen zu mindern."

Mikroglia im Hypothalamus sind verantwortlich für Diät-Driven Weight Gain

Eine Gehirnregion namens Mediobasal Hypothalamus (MBH) enthält Schlüsselgruppen von Neuronen, die die Nahrungsaufnahme und den Energieverbrauch regeln. Normalerweise versucht diese Region, die Anzahl der aufgenommenen Kalorien mit unserem Energiebedarf in Einklang zu bringen, um ein gesundes Gewicht zu erhalten, aber frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass Nahrungsfette diesen Balanceakt drastisch hinauswerfen können.

In der neuen Studie fütterten die Forscher Mäuse vier Wochen lang mit einer fettreichen Ernährung, die reich an Fett war, von der bekannt ist, dass sie dazu führt, dass sich Mikroglia vermehrt ausbreiten und im MBH eine lokale Entzündung auslösen. Mäuse, die mit einer solchen Diät gefüttert werden, essen auch mehr Nahrung, verbrennen weniger Kalorien und gewinnen mehr an Gewicht, verglichen mit Mäusen, die eine gesündere, fettarme Ernährung essen.

Um herauszufinden, ob die multiplikativen Mikroglia eine Ursache für übermäßiges Essen und Fettleibigkeit bei diesen Mäusen sind, und nicht aufgrund ihrer Gewichtszunahme, hat Koliwads Team bei UCSF die Anzahl von Mikroglia in der MBH von Mäusen auf der fettigen Diät reduziert, indem sie ihnen ein experimentelles Medikament gegeben hat, genannt PLX5622, hergestellt von Plexxikon Inc., einem in Berkeley, Kalifornien ansässigen Biotech-Unternehmen. Die Forscher fanden heraus, dass Mäuse, die mit dem Medikament behandelt wurden, 15 Prozent weniger aßen und 20 Prozent weniger Gewicht zulegten als unbehandelte Mäuse mit der gleichen Diät.

Das Team der University of Washington, geleitet von Joshua Thaler, MD, Ph.D., Associate Professor für Medizin am UW Medicine Diabetes Institute, gentechnisch veränderte Mäuse, um Mikroglia daran zu hindern, Entzündungsreaktionen zu aktivieren, und fanden heraus, dass diese Mäuse 15 Prozent weniger und 40 Prozent zulegten weniger Gewicht bei einer fettreichen Diät, was darauf hindeutet, dass die entzündliche Fähigkeit von Mikroglia selbst für das Überessen und die Gewichtszunahme der Tiere verantwortlich ist.

Um diesen Befund zu bestätigen, entwickelten die UCSF-Forscher einen Stamm gentechnisch veränderter Mäuse, in dem sie ein Medikament verwenden konnten, um die Entzündungsreaktion von Mikroglia nach Belieben zu aktivieren. Sie fanden heraus, dass selbst Mäuse, die mit einer gesunden, fettarmen Diät gefüttert wurden, eine Mikroglia-induzierte Entzündung im Hypothalamus dazu führten, dass Mäuse 33 Prozent mehr Nahrung zu sich nahmen und 12 Prozent weniger Energie verbrauchten, was zu einem vierfachen (400 Prozent) Anstieg führte Gewichtszunahme im Vergleich zu unbehandelten Mäusen auf der gleichen gesunden Diät.

"Aus diesen Experimenten können wir mit Sicherheit sagen, dass die entzündliche Aktivierung von Mikroglia nicht nur für eine fettreiche Ernährung notwendig ist, um Fettleibigkeit zu induzieren, sondern auch allein ausreicht, um den Hypothalamus zu regulieren, was zu einer Gewichtszunahme führt ", sagte Thaler, der ein Co-Senior-Autor der neuen Zeitung war.

Medikamente, die auf eine Gehirnentzündung abzielen, könnten bei der Behandlung von Fettleibigkeit helfen

Es könnte bald möglich sein zu erfahren, ob die Eliminierung von Mikroglia die Gewichtszunahme auch bei Menschen verhindern kann. Ein anderes Medikament von Plexxikon, genannt PLX3977, das derzeit in klinischen Studien für schwer behandelbare Leukämien, solide Tumore und seltene Formen von Arthritis untersucht wird, handelt nach dem gleichen biologischen Mechanismus wie PLX522, dem experimentellen Medikament des UCSF-Teams verwendet, um Mikroglia-Zahlen in der neuen Studie zu reduzieren. So könnte es möglich sein zu sehen, ob Krebspatienten in den PLX3977-Studien positive Auswirkungen auf das Körpergewicht haben, sagte Koliwad.

In ihrer neuen Arbeit berichten die Forscher außerdem, dass fettreiche Diäten Mikroglia auslösen, um aktiv zusätzliche Immunzellen aus dem Blutkreislauf zu rekrutieren, um die MBH zu infiltrieren. Dort angekommen, verändern sich die neuen Rekruten, um Eigenschaften anzunehmen, die denen der hirneigenen Mikroglia ähneln, und verstärken die Entzündungsreaktion und ihre Auswirkung auf die Energiebilanz. Daher könnten die Überernährung und die Gewichtszunahme durch multiple immunologische Ansätze kontrolliert werden, die auf Bona-fide-Mikroglia abzielen, sowie auf Zellen im Blut mit der Fähigkeit, in den Hypothalamus einzutreten und Mikroglia-ähnliche Funktionen anzunehmen.

Die Forscher wollen nun weiter untersuchen, wie genau der Konsum von fettreichen Nahrungsmitteln zur Aktivierung von Mikroglia führt und ob es Möglichkeiten gibt, diese Signale zu blockieren.

Hat Microglia die Fähigkeit entwickelt, Tieren dabei zu helfen, seltene Feste zu nutzen?

Bildgebungsstudien des menschlichen Gehirns haben in den letzten Jahren herausgefunden, dass im Vergleich zu mageren Individuen diejenigen, die übergewichtig sind, eine größere Population von Gliazellen - die breitere Klasse von Gehirnzellen, zu denen Mikroglia gehören - im Hypothalamus vermehrt haben. Die gleiche Art von Phänomen, genannt Gliose, wird häufig bei neurodegenerativen Erkrankungen, Hirntrauma, Blutungen, Infektionen und Gehirntumoren gesehen, sagte Koliwad, führende Forscher zunächst zu dem Schluss, dass überschüssige Nahrung könnte im Wesentlichen eine Form von Hirnverletzung verursachen.

Aber Koliwad glaubt, dass es eine positivere Erklärung für die Tatsache geben könnte, dass Mikroglia die Fähigkeit entwickelt haben, schnell einen erhöhten Appetit und Gewichtszunahme als Reaktion auf eine fettreiche Ernährung auszulösen: reichhaltige Nahrung war nur selten während der Säugetier-Evolutionsgeschichte und wann verfügbar Wenn es verfügbar wäre, wäre es für Tiere vorteilhaft, mit der Jagd oder der Nahrungssuche aufzuhören und sich auf das Ablegen zu konzentrieren.

"Die Antwort von Mikroglia auf Nahrungsfette macht aus dieser evolutionären Perspektive einen Sinn", sagte Koliwad. "Fette sind die dichteste Form von Kalorien, die uralte Menschen jemals hätten konsumieren können. Wenn also primitive Menschen nach einer langen Fastenphase endlich eine Mahlzeit erhielten, war die Mikroglia möglicherweise essentiell für die Übertragung der Anwesenheit dieser Mahlzeit auf diese Neuronen das würde maximalen Appetit anregen. "

Aber in modernen Umgebungen, in denen fettreiches Essen ständig verfügbar ist, kann die gleiche Anpassung schädlich sein, sagte Koliwad. "In unserer modernen Welt, in der Menschen ständig reichhaltige, fettreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen, könnte eine chronische Mikrogliaaktivierung eine permanentere Stimulation neuronaler Schaltkreise hervorrufen, die die Aufnahme von fettreichen Nahrungsmitteln weiter erhöhen und zur Entstehung eines Teufelskreises führen."