Eine Braf-Kinase-inaktive Mutante induziert Lungenadenokarzinom

Anonim

Das initiierende onkogene Ereignis bei fast der Hälfte der menschlichen Lungenadenokarzinome ist noch unbekannt und erschwert die Entwicklung von selektiven zielgerichteten Therapien. Diese Tumoren weisen jedoch eine Reihe von Veränderungen ohne offensichtliche onkogene Funktion auf, einschließlich BRAF-inaktivierender Mutationen. Forscher des Spanischen Nationalen Krebsforschungszentrums (CNIO) haben gezeigt, dass die Expression einer endogenen Braf (D631A) -Kinase-inaktiven Isoform in Mäusen, die der menschlichen BRAF (D594A) -Mutation entspricht, in vivo Lungenadenokarzinome auslöst, was darauf hinweist, dass BRAF- inaktivierende Mutationen initiieren Ereignisse in der Lungen-Onkogenese.

Die Veröffentlichung, die in Nature veröffentlicht wurde, zeigt, dass die Signalintensität des MAPK-Signalweges eine entscheidende Determinante nicht nur in der Tumorentwicklung ist, sondern auch die Art der Krebs-initiierenden Zelle und letztlich den resultierenden Tumorphänotyp diktiert.

Die RAS-MAPK-Signalkaskade dient als zentraler Knoten bei der Übertragung von Signalen von Membranrezeptoren zum Zellkern. Dieser Stoffwechselweg wird bei einem beträchtlichen Teil der menschlichen Krebserkrankung aberrant aktiviert. Es gibt auch reichlich Beweise dafür, dass eine erhöhte RAS-MAPK-Signalisierung zu einer zellulären Toxizität führt, die als eine natürliche Barriere für die Progression des Krebses früh in der Tumorgenese dienen kann. Diese Befunde legen nahe, dass definierte Schwellenwerte der RAS-MAPK-Aktivität sowohl für die Homöostase als auch für die maligne Transformation erforderlich sind, aber zwingende genetische Beweise fehlen.

Die Mutationsanalyse verschiedener humaner Karzinome hat kürzlich gezeigt, dass unter den BRAF-Hotspots im Lungenadenokarzinom, die eine Komponente des RAS-MAP-Kinasewegs umfassen, jene, die zu inaktivierenden Mutationen führen, gegenüber der V600E-aktivierenden Substitution, der hauptsächlichen onkogenen Form in anderen Tumoren, überwiegen wie Melanom. Der Beitrag von BRAF-inaktiven Mutanten zur Progression von Lungenkrebs ist jedoch unklar.

Mit öffentlichen Datenbanken haben Forscher inaktivierende BRAF-Mutationen in einer Untergruppe von KRAS-gesteuerten menschlichen Lungentumoren identifiziert. Mit Hilfe von Mausmodellen haben Forscher diese Beobachtungen wiederholt, die zeigen, dass die Koexpression von onkogenem Kras und inaktivem Braf das Einsetzen von Lungenadenokarzinomen deutlich verstärkt. Außerdem beschleunigt diese Kombination die Tumorprogression, wenn die inaktivierende Braf-Mutation in fortgeschrittenen Tumoren genetisch induziert wird. Überraschenderweise zeigten die Forscher in dieser Studie, dass die inaktivierenden Mutationen von Braf auch onkogene Ereignisse sind, die das Auftreten eines Lungenadenokarzinoms induzieren.

Das Papier liefert den ersten genetischen Beweis, der zeigt, dass eine Kinase-inaktivierende Braf-Mutation die Lungenadenokarzinom-Entwicklung induziert. Darüber hinaus legen die Ergebnisse nahe, dass Lungenadenokarzinom-Patienten mit hypoaktivem BRAF von Therapien profitieren könnten, die auf selektiven CRAF-Inhibitoren basieren.