Blut-basierte Biomarker können Prostatakrebs identifizieren, der gegen Enzalutamid resistent sein wird

Anonim

Männer mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs, die mit dem Medikament Enzalutamid (Xtandi) behandelt wurden und ein in zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) vor der Behandlung vorhandenes Molekül AR-V7 aufwiesen, reagierten schlechter auf Enzalutamid als diejenigen, die es hatten kein nachweisbarer AR-V7, gemäß den Ergebnissen, die hier auf der AACR Annual Meeting 2014, 5-9 April vorgestellt wurden.

"Enzalutamid wurde als Wundermittel für viele Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs gefeiert, aber ein bedeutender Anteil der Patienten erhält keinen klinischen Nutzen von diesem Wirkstoff", sagte Emmanuel Antonakaris, MD, ein Assistenzprofessor für Onkologie an der Johns Hopkins Sidney Kimmel Umfassendes Krebszentrum in Baltimore. "Unsere Daten zeigen, dass AR-V7 in praktisch allen Fällen Resistenz gegenüber Enzalutamid zu prognostizieren scheint. Diese Ergebnisse sind klinisch relevant und könnten Patienten Zeit und Geld sparen, da Onkologen diejenigen Männer identifizieren könnten, die wahrscheinlich nicht auf Enzalutamid reagieren, bevor sie es erhalten sie zu alternativen Therapien. "

Hormone, wie Testosteron, sind die Hauptfaktoren für Prostatakrebs. Sie arbeiten an einem Protein namens Androgenrezeptor (AR), das an bestimmte Bereiche des Erbguts (der DNA) der Prostatakrebszelle bindet und dessen Wachstum und Teilung fördert. Das AR-V7-Protein ist eine verkürzte Form des AR-Proteins. Es fehlt der Teil von AR, den Testosteron bindet, was der gleiche Teil ist, den Enzalutamid bindet, aber es kann sich immer noch an DNA und Brennstoffzellenwachstum und Teilung anheften, selbst wenn Testosteron nicht daran gebunden ist.

"Obwohl wir verstehen, dass AR-V7 in Abwesenheit von Hormonen konstitutiv aktiv ist, war es bisher nicht klar, ob es Resistenz gegen Medikamente wie Enzalutamid, die AR binden, blockieren kann, weil präklinische Studien in Tiermodellen und menschlichen Prostatakrebs Zelllinien haben gemischte Ergebnisse erzielt ", sagte Antonakis. "Klinische Daten sind dringend erforderlich, um die Anwesenheit und Wirkung von AR-V7 bei Männern mit kastrationsresistentem Prostatakrebs zu dokumentieren, und unsere Daten gehören zu den ersten, die AR-V7 mit der Resistenz gegen Enzalutamid beim Menschen verbinden."

Antonakis und Kollegen nahmen prospektiv 31 Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs in ihre Studie auf, die kurz vor der Behandlung mit Enzalutamid standen. Blutproben wurden von jedem Patienten vor Beginn der Behandlung mit Enzalutamid zum Zeitpunkt der maximalen Reaktion des Patienten auf die Behandlung und zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit erhalten. CTCs wurden aus Blutproben isoliert und auf das Vorhandensein von AR-V7-mRNA, einem Zwischenprodukt zwischen dem AR-Gen und dem AR-V7-Protein, analysiert.

Die Forscher fanden heraus, dass bei 12 der 31 Patienten AR-V7-mRNA nachweisbar war in CTCs, die vor Beginn der Behandlung mit Enzalutamid erhalten wurden. Diese AR-V7-positiven Patienten hatten schlechtere Reaktionen auf Enzalutamid im Vergleich zu Patienten, bei denen keine AR-V7-mRNA in CTCs nachgewiesen wurde. Das Prostataspezifische Antigen (PSA), ein Maß für die Aktivität der Prostatakrebs-Krankheit, fiel nicht im Blut aller 12 AR-V7-positiven Patienten, während der PSA-Wert in 10 der 19 AR-V7-positiven Patienten um 50 Prozent oder mehr sank. V7-negative Patienten.

AR-V7-positive Patienten hatten ebenfalls einen früheren Krankheitsverlauf (beurteilt durch Knochenszintigraphie oder Computertomographie) im Vergleich zu AR-V7-negativen Patienten: Die Zeit bis zur radiologischen Progression betrug 2, 1 Monate im Vergleich zu 6, 1 Monaten.

"Dies ist eine ziemlich kleine Studie, und AR-V7-Analyse wurde in einem Forschungslabor durchgeführt", sagte Antonakis. "Bevor wir die großangelegten prospektiven Studien durchführen können, die wir zur Verifizierung unserer Ergebnisse benötigen, müssen wir den Test zur Detektion von AR-V7-mRNA in CTCs durchführen, die in einer Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) -Assistenz zertifiziert sind Wir sind derzeit dabei, dies zu tun, und wir hoffen, dass die Dinge reibungslos funktionieren werden, damit wir weiter voranschreiten können.

"Wir führen auch eine kleine Studie durch, um zu sehen, ob AR-V7 eine Resistenz gegen eine andere AR-zielgerichtete Therapie, Abirateron (Zytiga), vorhersagen könnte", fügte Antonakis hinzu. "Wir hoffen, die Ergebnisse dieser Studie später im Jahr präsentieren zu können."